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【2023ASH中国好声音】王少元教授团队：靶向G3BP2通过ELF1-MCL1轴使急性髓系白血病对维奈克拉治疗增敏

2023年12月11日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年12月9~12日，第65届ASH在美国圣地亚哥（San Diego）举行。本届大会仍采用线上结合线下的形式召开，汇集世界各地的血液病学专家，并公布众多的临床及科研成果。在白血病领域，一项关于靶向G3BP2通过ELF1-MCL1轴使急性髓系白血病对维奈克拉治疗增敏的研究引起了关注。这项由福建医科大学附属协和医院王少元教授团队发起的研究发现，靶向G3BP2对于维奈克拉耐药性的AML患者来说是一种有吸引力的治疗策略。【肿瘤资讯】特此整理，与您共享ASH会议上的中国“好声音”。

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研究背景

维奈克拉为基础的联合疗法已成为治疗老年急性髓系白血病（AML）患者中有希望的方法。然而，维奈克拉耐药使得治疗失效，主要原因是MCL1的上调。因此，正在开发新的以维奈克拉为基础的联合疗法，以规避维奈克拉的耐药性。

Ras-GTPase激活蛋白SH3结合蛋白2（G3BP2）在多种实体肿瘤中升高。靶向G3BP2可使肿瘤细胞对化疗重新敏感。迄今为止，是否靶向G3BP2能使AML对维奈克拉治疗更敏感以及其在白血病发生中的作用尚未明确。

研究方法及结果

该研究收集了原发性AML细胞和AML细胞，并与化合物C108（G3BP2抑制剂）和维奈克拉单独或联合培养。

结果显示，与C108和维奈克拉的联合培养降低了原发性AML和AML细胞的细胞活力，表明G3BP2抑制剂和维奈克拉具有强大的协同作用。定量实时聚合酶链反应（RT-qPCR）显示，G3BP2在AML患者中过表达，并与不良预后相关。G3BP2的敲低减少了AML细胞的增殖并诱导凋亡。此外，G3BP2的抑制剂减缓了皮下AML移植瘤模型中的肿瘤形成。这些数据表明G3BP2使AML对维奈克拉治疗更敏感，并在AML的发展中起关键作用。

研究者进行RNA-seq分析以探讨G3BP2在维奈克拉耐药和白血病发生中的作用。结果显示，在G3BP2下调时，差异表达基因（DEG）富集在凋亡过程中。免疫印迹结果表明，G3BP2敲低降低了MCL1和BCL2的表达，反之亦然。此外，通过免疫印迹和RNA-seq分析，发现转录因子ELF1与G3BP2呈正相关。该结果通过基于在线数据库的Pearson相关分析进一步验证。当G3BP2被下调时，ELF1的表达减少。因此，该研究得出结论，G3BP2是ELF1和MCL1的上游基因。

为进一步研究G3BP2、ELF1和MCL1之间的关系，研究者进行RNA结合蛋白免疫沉淀实验（RIP）和mRNA稳定性分析。

结果表明，G3BP2与ELF1 mRNA相互作用以增强其稳定性。通过JASPAR数据库和RPISeq工具进行生物信息学分析，发现ELF1可能促进MCL1的转录，这在随后的研究中得到验证。当ELF1被过表达时，G3BP2 敲低细胞中MCL1的表达恢复。随后，进行了CHIP-qPCR和带有截短的MCL1启动子片段的双荧光素酶报告基因分析。定义了MCL1启动子上游的576bp的结合区域，表明ELF1通过调节其转录活性来调控MCL1的表达。

综上所述，该研究的数据表明，通过扰乱ELF1 mRNA的稳定性，瞄准G3BP2减少了MCL1的表达，从而增加了对维奈克拉治疗的敏感性。

最后，该研究建立了静脉肿瘤发生的异种移植模型，验证了G3BP2下调在维奈克拉治疗的白血病小鼠中的作用。NCG免疫缺陷小鼠接受了U937细胞的移植，并在移植后7~21天每天用维奈克拉处理（图1A）。

数据显示，G3BP2敲低与维奈克拉联合减少了AML小鼠的临床评分并延长了总体生存时间（联合组与维奈克拉组比较：p<0.01；联合组与G3BP2敲低组比较：p<0.05，图1B）。

在联合疗法中，靶向G3BP2减少了AML的负担。同时，通过免疫荧光（IF）和流式细胞术分析验证了在靶向G3BP2联合维奈克拉治疗的小鼠中ELF1和MCL1的表达减少。这些数据支持了G3BP2抑制和维奈克拉治疗在AML中的协同效应。

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研究结论

该研究的发现强调了G3BP2在AML中对维奈克拉产生耐药性的关键作用，通过稳定ELF1 mRNA以调控MCL1的表达。瞄准G3BP2对于维奈克拉耐药性的AML患者来说是一种有吸引力的治疗策略。

参考文献

Zhixiang Chen, Yuanhua Cai, Xiaolin Lai, et al. Targeting G3BP2 Sensitizes Acute Myeloid Leukemia to Venetoclax Treatment Via ELF1-MCL1 Axis. ASH2023, Abs: 410.https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper178489.html

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry