作为全球血液学领域的巅峰盛会，第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）以线下与线上结合的形式举行。本次会议聚集来自世界各地的专家学者，共同探讨如何改善患者的管理和治疗，以及探寻新的治疗方案，并为全球血液疾病领域带来引人注目的学术盛宴。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中较为常见的病理亚型之一。其标准一线治疗方案为R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和泼尼松）。虽然R-CHOP能为一部分DLBCL患者带来缓解，但仍有相当比例的患者面临治疗效果不佳和疾病复发等问题。【肿瘤资讯】特将ASH大会关于BTK抑制剂在DLBCL领域中新进展的研究整理如下，以飨读者。
精华速览
1. 泽布替尼联合维泊妥珠单抗和利妥昔单抗（ZPR）可为既往未经治疗的老年和体弱的 DLBCL 患者带来快速和深度的缓解，并且ZPR方案的安全性可控[1]。
2. CD19 CAR-T细胞疗法联合泽布替尼无论是作为复发/难治性（R/R）DLBCL患者的治疗策略还是维持治疗均显示出较好的疗效，且其毒性反应是可接受的。目前的结果支持泽布替尼治疗R/R DLBCL有望降低患者的复发风险[2]。
3. 一项多中心 II 期研究的初步结果表明，泽布替尼联合R-CHOP方案在未经治疗的非生发中心型（GCB）双表达DLBCL患者中的缓解效果和耐受性均良好[3]。
4. 通过回顾性分析发现，泽布替尼联合BR（苯达莫司汀联合利妥昔单抗）或R2（来那度胺联合利妥昔单抗）方案治疗R/R DLBCL患者的疗效和安全性均较为出色。含泽布替尼的联合疗法适用于不符合自体造血干细胞移植（auto-SCT）条件的R/R DLBCL患者[4]。
含新一代BTK抑制剂的联合疗法或可为DLBCL患者点燃新希望
ZPR三联疗法作为一线治疗可为年老体弱R/R DLBCL 患者带来显著获益
研究背景
既往的研究结果显示，BTK抑制剂联合利妥昔单抗和来那度胺的无化疗方案虽然毒性反应较小，但在老年DLBCL患者中的疗效却欠佳。体弱的老年 DLBCL 患者亟需可以兼顾疗效和安全性的一线治疗方案。本研究探索了ZPR在既往未经治疗的老年和体弱DLBCL患者中的疗效和安全性。
研究方法
70岁以上或60~69岁，且ECOG评分为2~4分的未经治疗DLBCL患者符合入组标准。所有患者均将接受ZPR治疗，每21天为1个周期。如果患者在6个周期后达到CR，则将继续接受泽布替尼维持治疗。主要终点是6个ZPR治疗周期后的总缓解率（ORR），次要终点包括6个ZPR治疗周期后的CR率和2年无进展生存期（PFS）。其他终点为安全性。
主要结果
本研究共纳入了19例患者，中位随访 114天。在12例接受中期分析的患者中，8例（66.7%）达到CR，4例（33.3%）达到PR。3例完成6个治疗周期的患者均达到CR。患者在经过3个周期治疗后的ORR为100%。不良事件主要包括肺部感染，且所有患者均在最佳支持治疗下康复。
主要结论
基于研究的初步结果，ZPR 方案可为既往未接受过治疗的体弱和老年DLBCL患者带来快速和深度的缓解，且安全性可控。未来研究将进一步评估 ZPR 方案作为该类人群一线治疗的有效性和安全性。
泽布替尼联合CAR-T细胞疗法治疗 R/R DLBCL的疗效和安全性均良好，还有望降低患者的复发风险
研究背景
虽然CD19 CAR-T细胞疗法可以为部分DLBCL患者带来较高的CR率，但仍有相当比例的患者面临复发。本研究旨在探索泽布替尼联合CAR-T细胞疗法治疗R/R DLBCL患者的有效性和安全性。
研究方法
研究纳入6例R/R DLBCL患者，其中4例患者曾接受过≥3线治疗，2例患者在1线化疗后接受CAR-T治疗。所有患者在CAR-T细胞输注前均接受了氟达拉滨和环磷酰胺预处理化疗。研究者采用慢病毒CD19 scFv CAR对采集到的T细胞进行转导，并以规定的剂量进行输注。所有患者在接受CAR-T细胞输注后1个月开始联合泽布替尼治疗。
主要结果
CAR-T细胞输注1个月后，共有50%的患者达到CR，50%的患者达到部分缓解（PR），ORR为100%。在联合泽布替尼治疗后的6个月内，所有PR患者均达到CR。经过中位随访19.5个月后，6例患者维持CR，DOR为100%，中位DFS和OS尚未达到。所有患者的外周血单个核细胞中持续检测到CAR-T细胞，直至最后1次随访。研究中常见的不良事件为2级细胞因子释放综合征和2级血液毒性等。
主要结论
泽布替尼联合CD19 CAR-T细胞疗法无论是作为R/R DLBCL的治疗策略还是维持治疗均展现出强大的疗效和可接受的毒性反应。此外，目前的结果已经支持泽布替尼治疗R/R DLBCL患者有望降低患者的复发风险，从而延长患者的无病生存期，且不会增加不良事件的发生率。
泽布替尼联合R-CHOP方案可为未经治疗的非GCB双表达DLBCL患者带来显著的缓解
研究背景
既往研究表明，非GCB型或伴BCL2和MYC双表达DLBCL患者接受R-CHOP标准一线治疗后的预后较差。本研究旨在评估新一代BTK抑制剂泽布替尼联合R-CHOP方案在既往未经治疗的BCL2和MYC蛋白双表达的非GCB DLBCL患者中的疗效和安全性。
研究方法
患者将接受6个周期（每21天为1个周期）的R-CHOP联合泽布替尼治疗。研究者在6个周期后对患者进行疗效评估，达到CR的患者将继续接受维持治疗，而未达CR的患者则接受后续抗肿瘤治疗。主要终点为3年无事件生存（EFS）率，次要终点包括ORR、CR率、3年总生存率和安全性。
主要结果
共有17例患者接受4个周期的R-CHOP 联合泽布替尼治疗。在第4个周期时，ORR为100%，其中1例患者达到CR， 16例患者达到PR。12例患者完成了6个周期的治疗。在第6个周期时，ORR为100%，完全代谢缓解率为100%，CR为100%。所有在第6个周期达到CR的患者继续接受泽布替尼维持治疗，在第30个周期时ORR为100%。治疗期间常见的血液学不良事件包括中性粒细胞减少症和白细胞减少症等，非血液学不良事件包括便秘和恶心等。未观察到高血压和心房颤动/扑动。
主要结论
该研究的初步结果表明，泽布替尼联合R-CHOP治疗初治非GCB DLBCL患者具有令人鼓舞的缓解效果且耐受性良好。
泽布替尼联合BR/R2治疗方案可成为不符合auto-SCT条件的R/R DLBCL患者潜在的治疗选择
研究背景
经调查后发现，自体造血干细胞移植（auto-SCT）并不适合所有R/R DLBCL患者。而采用传统的挽救性化疗进行治疗时，R/R DLBCL患者的临床结果较差。本研究旨在评估泽布替尼联合挽救性化疗治疗不适合auto-SCT R/R DLBCL患者的疗效和安全性。
研究方法
回顾性分析2019年1月至2023年7月期间在本中心接受泽布替尼联合BR或R2治疗的R/R DLBCL患者的相关数据。
主要结果
共有49例R/R DLBCL患者入组，其中泽布替尼联合BR组（ZBR）有19例患者，而泽布替尼联合R2组（ZR2）有30例患者。最佳ORR为57.1%，CR率为12.2%。ZBR组和ZR2组的ORR分别为63.2%和53.3%。老年患者、接受≥4线治疗、难治性患者、有TP53突变或无MYD88和CD79A/B突变的患者缓解率较低。治疗周期数与ORR呈正相关。中位PFS为6.0个月，总生存期为21.0个月。最常见的 3/4级不良事件是中性粒细胞减少症 (55.0%)、血小板减少症 (44.9%) 和肺炎 (30.1%)。
主要结论
泽布替尼联合BR或R2方案在R/R DLBCL患者中表现出良好的疗效和可接受的安全性，可成为不适合auto-SCT R/R DLBCL患者潜在的治疗选择。
总结
DLBCL是较为常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），其临床表现及预后具有高度异质性。部分患者无法通过一线治疗获得完全缓解或治愈。目前，R/R DLBCL患者的治疗选择相对有限，患者仍有较大的临床需求未被满足。
此次ASH期间报道了多项关于采用含泽布替尼的联合疗法治疗R/R DLBCL患者的研究。这些研究结果均提示，含泽布替尼的治疗方案可为R/R DLBCL患者带来更大的生存获益。总体而言，新一代BTK抑制剂泽布替尼可成为DLBCL患者更有效、耐受性更好的治疗选择。未来还需进一步探索含泽布替尼的治疗方案在R/R DLBCL 患者中的长期疗效和安全性，期待有更多患者可以从中获得更好的生存结局。
[1] Polatuzumab Vedotin, Zanubrutinib and Rituximab Achieved Rapid and Deep Response in Previously Untreated Frail and Elderly Diffuse Large B-Cell Lymphoma Patients, https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper186170.html
[2] Efficacy and Safety of Chimeric Antigen Receptor T Cells Therapy Combined with Zanubrutinib in the Treatment of Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma, https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper186439.html
[3] Zanubrutinib Combined with R-CHOP in Previously Untreated Non-Germinal Center B-Cell (GCB) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Patients with BCL2 and MYC Protein Co-Expression: A Multicenter, Phase II Study, https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper181529.html
[4] Zanubrutinib Plus Salvage Chemotherapy in Refractory/Relapsed Diffuse Large B-Cell Lymphoma Patients Non-Candidate for Autologous Stem Cell Transplantation: A Retrospective Study, https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper182865.html
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