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【金讲堂】安全转化，“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合介入治疗成功转化外科学不可切除的Ib期肝癌实现R0切除

2023年12月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）如能在早期（包括CNLC-Ia、Ib和部分IIa期）及时实施手术切除等根治性治疗，患者的中位生存期（mOS）可超过5年^[1]。然而，临床上早期HCC患者并不多见，大多数初诊即已是晚期状态；且在这些少数的早期HCC患者中，也有不少因合并慢性肝病、肝硬化、肝实质损伤或者剩余肝脏体积不足等而无法安全地实施手术^[1,2]。此类早期HCC也称外科学不可切除HCC，其属于潜在可切除HCC，靶向药物联合免疫治疗是此类患者快速获得根治性手术机会、进而实现长期无瘤生存的主要转化治疗方式之一^[1]。本期由汕头大学医学院第一附属医院胆胰微创外科严江医生为大家分享并解读一则病例，该病例为5个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合1次门静脉栓塞术（PVE）、2次肝动脉化疗栓塞术（TACE）成功转化外科学不可切除的Ib期HCC达R0切除的真实案例，该转化治疗方案疗效出色、安全性较高，值得临床广泛推广。

专家介绍

严江

汕头大学医学院第一附属医院

胆胰微创外科主任主任医师

广东省医师协会胰腺外科分会常委

广东省肿瘤微创诊疗专业委员会常委

曾赴日本最大型的医院藤田保健卫生大学病院肝胆胰外科学习访问

从事普通外科临床工作20余年，擅长各种复杂肝胆胰手术

病例详情

01 基本情况

患者男性，65岁。
主诉：发现肝占位性病变10余天。
现病史：患者约10天前体检时意外发现肝脏占位性病变，无腹痛、腹胀，无恶心、呕吐，无发热、寒战，全身皮肤、巩膜无黄染。今为求进一步诊治，特来我院就诊，以“肝脏占位性病变”为诊断收入院。自发病以来，患者饮食如常，精神良好，睡眠可，大小便均未见明显异常，体重无明显变化。
既往史：既往有酗酒史40余年，约半斤白酒/日。余无特殊。
体格检查：无特殊。

02辅助检查

入院（2020-07-24）实验室检查：
●血常规：未见明显异常。
●凝血功能：未见明显异常。
●肿瘤指标：未见明显异常，AFP（-）。
●乙肝相关检查：乙肝两对半检查正常，HBV-DNA定量（-）。
●肝功能评估：Child-Pugh A级（5分）；吲哚菁绿15min滞留率（ICG R15）：11.4%。
入院行上腹部CT增强示：肝右前叶下段类圆形低密度影，性质待定（肝细胞肝癌？其它？），建议MRI进一步检查。

金讲堂52-视频1.gif 入院上腹部增强CT扫描影像

进一步行上腹部MRI平扫+普美显增强示：肝S6 占位，考虑肝细胞肝癌。

入院上腹部1.png 入院上腹部MRI平扫+普美显增强影像

随后予CT引导下肝穿刺活检，病理结果示：倾向肝细胞癌。

03临床诊断

（右叶）原发性肝细胞癌（CNLC Ib期）；
酒精性肝硬化（Child-Pugh A级）。

04治疗经过

该患者为体检时发现肝癌，此时尚处于肝癌早期（CNLC Ib期），从肿瘤学/生物学角度考虑，此时完全可以实现根治性切除。然而，患者有长达40多年的酗酒史，合并肝硬化（Child-Pugh A级），ICG R15：11.4%，且肝脏3D重建示：右半肝切除后残肝体积约占标准肝体积的34%，提示剩余肝体积不够。故从外科学角度考虑，认为该患者属于不可切除肝癌。

首次3D重建影像.png 首次3D重建影像，模拟手术方案：右半肝切除术

经多学科会诊（MDT）讨论，决定在积极护肝、支持治疗的基础上，采取局部介入治疗联合靶免系统治疗，争取在该综合转化治疗后获得根治性手术切除的机会。

先于2020-08-08送介入室行PVE（门静脉右支分支），2020-08-13再送介入室行超选择性TACE。介入操作过程顺利，术后未出现任何相关并发症。
随后于2020-08-17启动靶免联合治疗，具体用药方案为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w+仑伐替尼 8mg po qd。直至术前一个月，予停用靶免治疗药物。
于2020-11-13实施第二次TACE术，操作过程顺利，术后未出现任何相关并发症。
2021-01-11复查腹部CT，对比治疗前示：左肝体积明显增大，右肝体积缩小；原右肝占位性病变较前明显缩小，未出现新发瘤灶。

金讲堂52-视频2.gif 2021-01-11腹部CT扫描影像

考虑转化治疗效果明显，拟安排根治性手术治疗，术前再次评估肝功能示： Child-pugh A级（5分），ICG R15：6.4%，右半肝切除后残肝体积约占标准肝体积的61%。提示已符合实施根治性手术的要求。

第二次3D重建.png 第二次3D重建影像，模拟手术方案：右半肝切除术

遂于2021-01-16行“经腹腔镜右半肝切除+胆囊切除术”，手术过程顺利，围术期未出现任何并发症。手术切除的肝脏标本如下图所示：

手术切除的右半肝.png 手术切除的右半肝

术后病理示：肝细胞癌，切缘阴性。提示达到了R0切除。

术后病理图.png 术后病理报告截图

术后患者恢复良好，很快便顺利出院。

疗效评估：5个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合3次介入治疗（1次PVE、2次TACE）成功转化治疗外科学不可切除的Ib期HCC达R0切除，为患者实现长期无瘤生存创造了条件。
不良反应：转化治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。

病例总结

肝切除术仍是目前HCC治疗最常用的潜在根治性治疗手段^[3]，彻底性（瘤灶完全切除、不残留）和安全性（保留足够体积且有功能的肝组织）是肝切除术的两大原则^[2]。对于术前肝脏功能安全标准，目前普遍认为需满足肝功能正常（包括ChildPugh A级，ICG-R15<10%），以及剩余肝脏体积所占标准肝脏体积的比值在20%-30%以上（无肝硬化的患者）或在40%以上（伴有慢性肝病或肝硬化、重度脂肪肝、化疗相关肝损伤等肝实质损伤者）^[1]。不符合上述要求的HCC可归属于外科学不可切除HCC，对于此类患者，《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》指出，可通过PVE来促进剩余肝脏增生，同时为避免这个过程中肿瘤发生进展和肝脏增生不足，可联合TACE来进一步促进剩余肝脏增生和控制肿瘤进展^[1]。同时，以靶向药物联合免疫治疗为代表的系统治疗联合局部治疗可获得更高的抗肿瘤活性，使更多HCC患者获得转化切除机会^[1]。基于此，对于本例外科学不可切除的HCC患者，我们在积极护肝、支持治疗的基础上，采取了局部介入治疗联合靶免系统治疗的综合性转化治疗方案，以期尽快获得根治性手术切除的机会。

从转化切除的角度考察HCC的系统性治疗方案，客观缓解率（ORR）和缓解方式[比如肿瘤进展率、缓解的深度、持续缓解时间（DoR）等]是至关重要的考量因素^[1]。在这些方面，替雷利珠单抗无论是单药方案，还是联合用药均具有明显优势。在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗单药治疗组患者的mOS长达15.9个月，ORR为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组中位DoR高达36.1个月，对比目前已发表免疫单药或联合治疗研究数据，实现持久持续缓解^[4]。BGB-A317-211研究表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗治疗不可切除HCC患者，ORR达38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%^[5]。以上这些数据足见替雷利珠单抗单药及联合治疗中强劲而持久的缩瘤抗癌疗效和较高的安全性，凸显了替雷利珠单抗在不可切除HCC转化治疗中的重要价值。

对于该案例中的患者，基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们采取了5个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合3次介入治疗（1次PVE、2次TACE）的转化治疗方案，最终成功转化治疗本例外科学不可切除的Ib期HCC达R0切除，为患者实现长期无瘤生存创造了有利条件。此外，在整个转化治疗期间，患者未出现任何明显的药物毒副作用。期待后续见证该患者更远期生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力更多外科学不可切除的早期HCC患者快速重获R0切除的希望，并最终实现长期无瘤生存。

参考文献

[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[3]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-张钰晴