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【2023ASH】抑制EZH2可重编程淋巴瘤肿瘤细胞并增强T细胞功能，从而改善CAR-T19免疫疗法

2023年12月11日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9日至12日在美国圣地亚哥举行。ASH年会作为全球血液学领域最大最全面的血液疾病的国际盛会，每年都会吸引来自全球的顶尖血液学家关注与参与。嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法最近成为治疗化疗难治性/复发性血液肿瘤患者的有力治疗方法，包弥漫性大B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等。尽管如此，大多数患者还是会对CAR-T细胞疗法产生耐药性。目前已有多项研究报道克服CAR-T耐药的策略，包括优化CAR设计、改善体内T细胞功能和持久性、调节免疫抑制性肿瘤微环境等。 EZH2靶点是近年表观遗传抗肿瘤领域研究的热门靶点，其在调控肿瘤免疫方面亦发挥一定的作用。 2023 ASH年会报道了一项EZH2突变对CAR-T细胞杀伤肿瘤细胞的影响，应用EZH2抑制剂调控肿瘤微环境及改善CAR-T疗效的治疗策略。【肿瘤资讯】特此整理，与您共享ASH会议上的优秀研究。

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研究背景

抗 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 19）免疫疗法在弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）患者中具有很高的缓解率，但只有约 30%~40%的患者可维持持久缓解。导致淋巴瘤对 CAR-T 19 产生耐药性的因素有很多，涉及多个方面，而且不一而足，如肿瘤内在特性、CAR-T 功能障碍、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）和宿主因素。然而，目前正在开发的大多数增强CAR-T疗效的策略仅针对一种耐药机制。因此，这种方法不太可能在异质性患者中持续有效。

在这项研究中，研究者试图开发一种同时克服多种耐药机制的策略。表观遗传调控为实现这一目标提供了一种很有前景的方法，因为它可以重塑肿瘤以及免疫细胞景观。

DLBCL/FL细胞的生存依赖甲基转移酶EZH2，它通过产生组蛋白3赖氨酸27三甲基化来抑制基因表达。有趣的是，EZH2的体细胞功能获得性突变经常出现在DLBCL/FL中，促进淋巴瘤的发生，并损害肿瘤B细胞与T细胞之间的相互作用，从而导致免疫逃逸表型。因此，本研究假设抑制 EZH2可增强CAR-T的抗肿瘤效果，通过以下方式重塑整个肿瘤生态系统：a. 抑制淋巴瘤生长；b. 增加淋巴瘤免疫原性；c. 增强T细胞功能（图1A）。

研究方法及结果

通过短期杀伤实验，研究者比较了单独应用CAR-T19和CAR-T19 与 EZH2 抑制剂他泽司他（taz）联合使用对DLBCL细胞系（OCI-Ly18和Toledo（带有野生型EZH2）和SU-DHL-4（带有突变型EZH2））的肿瘤杀伤效果，并证明taz增强了CAR-T19对DLBCL细胞系的肿瘤杀伤作用。

有趣的是，当肿瘤细胞与 taz 预孵育，且 taz 与 CAR-T 19 共培养时，观察到的杀伤效果最高。这一发现强调了肿瘤诱导处理对提高 CAR-T19 识别和激活的重要性。

由于 EZH2 也在T细胞中表达，研究者检测了EZH2 抑制是否会影响CAR-T细胞的功能。用 taz 和 CAR-T19 联合处理淋巴瘤细胞系，随时间推移，CAR-T细胞分泌更多细胞因子（INFγ 和 TNF），且细胞扩增更多。最重要的是，研究者利用免疫缺陷 NSG 小鼠的皮下 OCI-Ly18 异种移植淋巴瘤模型证明，taz给药可改善肿瘤控制（图1B）以及 CAR-T 19 在体内的扩增和浸润。

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在机制上，研究通过RNA测序研究了淋巴瘤细胞（OCI-Ly18和SU-DHL-4）暴露于taz/CAR-T 19或单独暴露于CAR-T 19时基因表达改变情况。并观察到炎症反应、B 细胞活化/分化（如 BATCH2）、粘附（OX40L、CD80）和趋化性（CAECAM1、NRCAM1、EPHB2、CXCL16、CXCL10）的基因上调，从而证实了 EZH2 抑制改变淋巴瘤免疫原性和肿瘤与CAR-T细胞相互作用的假设。

事实上，从体外进行的zMovi实验，研究者发现taz 暴露增加了肿瘤与CAR-T细胞在体外的相互作用。此外，对taz处理过的小鼠的循环CAR-T 19 细胞进行的单细胞RNA测序显示，幼稚和衰竭程度较低的CAR-T细胞显著富集。

最后，研究者评估了在临床上肿瘤细胞中EZH2的激活增加是否会降低对 CAR-T 19 的反应。根据患者的EZH2突变状态，回顾性地分析了宾夕法尼亚大学于2018年1月至2023年3月期间接受商业型CAR-T 19（tisagenlecleucel和阿基仑赛）治疗大B细胞淋巴瘤患者的治疗反应（Lugano标准）。与野生型患者相比，携带EZH2激活突变的患者（14/69）对CAR-T19的完全缓解率较低（15.4% vs. 40.0%）。

研究结论

研究数据证明，在淋巴瘤临床前模型中，EZH2调控可增强 CAR-T19 免疫治疗效果。抑制EZH2可重塑淋巴瘤免疫原性，使肿瘤细胞更易被CAR-T 19杀死，并减少CAR-T 19的终末分化。通过理解和调控肿瘤细胞与CAR-T细胞之间的相互作用，在DLBCL/FL患者中充分发挥CAR-T19免疫疗法的潜力，从而使患者获得持久的治疗效果。

参考文献

Patrizia Porazzi, Yusuke Isshiki, Guido Ghilardi, et al. Inhibition of EZH2 Improves CAR-T19 Immunotherapy By Reprogramming Lymphoma Tumor Cells and Enhancing T-Cell Functionality. ASH2023, Abs: 1018.

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry