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【2023ASH中国好声音】张会来教授团队：CD58的下调/突变可促进DLBCL中PD-L1和IDO表达上调

2023年12月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年12月9~12日，第65届ASH在美国圣地亚哥（San Diego）举行。本届大会仍采用线上结合线下的形式召开，汇集世界各地的血液病学专家，并公布了众多的临床及科研成果。在淋巴瘤领域，一项关于CD58基因改变及其通过LYN/CD22/SHP1轴促进弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中PD-L1和IDO上调的研究引起了关注。这项由天津医科大学肿瘤医院张会来教授团队发起的研究发现，为具有CD58突变或缺失的DLBL患者的个体化治疗提供了新的见解。【肿瘤资讯】特此整理，与您共享ASH会议上的中国“好声音”。

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研究背景

免疫监视相关基因的反复异常在DLBCL的进展中发挥关键作用。先前的研究表明，CD58是一种关键的粘附分子，充当T细胞共刺激分子CD2的配体，在某些血液恶性肿瘤中经常发生突变或缺失。CD58的异常表达可能导致肿瘤细胞逃避由T/NK细胞介导的免疫监视机制。CD58的下调或丧失与黑色素瘤中的ICB疗法抵抗和B细胞恶性肿瘤中的CAR-T疗法抵抗有关。然而，CD58在癌症中的作用尚不明确。

因此，本研究旨在全面揭示DLBCL中CD58基因改变的特征，揭示CD58在抗肿瘤免疫中的多重作用，并为潜在的治疗策略提供见解。

研究方法

通过对新发DLBCL患者进行靶向深度测序（n=176）、全外显子测序（n=38）和RNA测序（n=162），全面分析了CD58的遗传特征。为了研究CD58改变对共抑制分子表达和免疫细胞功能的影响，研究者对肿瘤样本进行了体细胞和单细胞RNA测序分析，并在体外进行了免疫沉淀、流式细胞术和共培养实验。

研究结果

该研究发现CD58的突变率为9.1%，其中88.9%的突变导致蛋白质截短或其正常功能受损。61.1%的突变发生在外显子2中，可能破坏CD58-CD2的结合。共突变分析显示CD58突变患者中KMT2D、CD79B和MYD88突变的频率更高（p < 0.05）（图A）。CD58拷贝数丧失率为44.7%（图B）。突变和拷贝数丧失均导致CD58 mRNA表达轻度下降。CD58突变、拷贝数丧失或低表达的患者在接受第一线R-CHOP治疗后显示出较低的完全缓解率，以及显著较差的无进展生存和总体生存。

为揭示CD58对DLBCL免疫微环境的深远影响，进行了体细胞和单细胞RNA测序，并发现CD58高表达与NK细胞增多、激活的CD4+/CD8+ T细胞以及CD8+ T细胞较弱的衰竭状态相关。通过共培养实验，发现DLBCL细胞中CD58的下调或突变抑制了T细胞增殖和CAR-T细胞介导的杀伤。有趣的是，使用CD2抗体阻断CD58-CD2信号并未完全消除抑制作用，表明CD58改变可能触发额外的免疫抑制机制。该研究进一步发现，在DLBCL细胞中CD58的下调或突变导致PD-L1和IDO的表达升高。这表明CD58可能对T细胞具有双重作用，其下调或突变可能导致CD2共刺激信号的缺乏，以及PD-L1和IDO抑制性信号的增加。

另外，CD58的下调或突变导致JAK2/STAT1磷酸化，从而促进PD-L1和IDO的表达。共免疫沉淀确定CD58可以与Lyn相互作用，Lyn磷酸化抑制性受体CD22的ITIM，导致抑制性磷酸酸化酶SHP1的招募和激活。CD58的下调抑制了LYN/CD22/SHP1轴的负调控，从而促使JAK2/STAT1的激活，上调PD-L1和IDO的表达。

为克服CD58改变引起的双重效应，单独或联合添加抗-PD-L1抗体或IDO抑制剂和重组CD58-Fc嵌合蛋白到共培养细胞中。该研究表明联合方案逆转了CD58下调或突变DLBCL细胞对T细胞增殖的抑制作用，并恢复了对CAR-T细胞介导的杀伤的敏感性（图C、D）。

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研究结论

该研究全面揭示了DLBCL中CD58基因改变的特征，证明CD58的下调或突变主要通过调节LYN/CD22/SHP1轴来上调PD-L1和IDO的表达。此外，该研究探讨了直接激活CD2共刺激信号或与免疫检查点抑制剂联合使用以应对CD58改变的多样效应的策略。该研究发现为具有CD58突变或缺失的DLBCL患者的个体化治疗提供了新的见解。

参考文献

Xiyue Xu, Qingpei Guan, Lanfang Li, et al.CD58 Genetic Alterations and Its Contribution to Upregulation of PD-L1 and IDO Via LYN/CD22/SHP1 Axis in DLBCL. ASH2023, Abs: 524.
https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper188468.html.

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry