第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）以线下结合线上的方式举行。ASH年会是全球血液学领域最大最全面的涵盖恶性与非恶性血液疾病的国际盛会，每年都会公布和发表世界各国的最前沿的研究进展和突破性临床数据。
奥妥珠单抗作为新型抗CD20单抗，联合布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂和/或化疗方案治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者能带来进一步深度缓解和长期生存。【肿瘤资讯】对相关内容进行了整理，并特邀北京大学人民医院杨申淼教授和福建医科大学附属协和医院许贞书教授对研究进行解读以及分享治疗观点，以供参考。
ELEVATE TN研究6年随访更新：奥妥珠单抗联合BTKi一线治疗CLL显示长期生存获益
ELEVATE-TN研究对比了CLL患者一线接受阿可替尼（A）或阿可替尼联合奥妥珠单抗（A+O）对比奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥（O+Clb）治疗的疗效和安全性。结果显示，与阿卡替尼单药相比，阿卡替尼联合奥妥珠单抗可提升CR率和微小残留病灶（MRD）阴性率，此次ASH上更新了中位随访74.5个月的最新数据[1]。
主要结果：
PFS和OS：A+O组和A组的中位无进展生存期（PFS）未达到（NR），而O+Clb组为27.8个月，A+O组的PFS显著长于A组（风险比[HR]]A+O和A vs O+Clb：分别为0.14和0.23；两者均P<0.0001；HR A+O vs A：0.58；P=0.0229）。A+O组、A组和O+Clb组72个月PFS率分别78%、62%和17%。三组中位总生存期（OS）均为NR，A+O组的OS显著长于O+Clb组（HR:0.62；P=0.0349）；72个月OS率A+O组84%、A单药组76%、O+Clb组75%。
图1. ELEVATE TN研究中患者的PFS和OS
（蓝绿色、紫色和黄色曲线分别代表A+O组、A组和O+Clb组）
安全性：A+O和A最常见（≥5%的患者）≥3级不良事件（AE）分别为中性粒细胞减少（31%和12%）、血小板减少（8%和3%）、腹泻（6%和1%）、新冠肺炎（9%和7%）、肺炎（7%和6%）、晕厥（5%和2%）和高血压（4%和5%）。
主要结论：6年长期随访结果表明，初治CLL患者接受奥妥珠单抗和阿可替尼联合方案耐受性良好，并且在长期生存方面，PFS显著长于接受阿可替尼单药的患者，而OS显著优于接受O+Clb治疗的患者。
GAIA-CLL13试验4年随访更新：奥妥珠单抗联合BCL-2i±BTKi限时方案可实现深度缓解
III期随机、开放标签的GAIA-CLL13试验将无TP53突变的初治fit CLL患者分成四组，分别接受6个周期标准免疫化疗（对照，CIT组），12个周期维奈克拉-利妥昔单抗（RV组）、奥妥珠单抗-维奈克拉（GV组）或奥妥珠单抗-维奈克拉-伊布替尼（GIV组）治疗。结果显示，与CIT组相比，GV组和GIV组的外周血微小残留病灶（MRD）阴性率和3年PFS率均显著提高，而RV组与CIT组无显著差异。ASH会议上口头汇报了此项研究中位随访4年的结果，并对基于NGS检测的MRD进行了分析[2]。
主要结果：
PFS分析：中位观察50.7个月后，所有患者现已停止研究治疗, 4 年PFS 率为 62.0% (CIT)、70.1% (RV)、81.8% (GV) 和 85.5% (GIV)。与CIT和RV组相比，GV和GIV组患者的PFS持续获益（GV vs CIT：NR vs 59.4个月；HR 0.47[97.5%CI 0.32-0.69]，p<0.001；GIV vs CIT：NR vs 59.4月，HR 0.30[97.5%CI 0.19-0.47]，p＜0.001；GV vs RV：NR vs 63.2个月；HR 0.57[97.5%CI 0.38-0.84]，p=0.001；GIV vs RV：NR vs 63.2个月，HR 0.38[97.5%CI 0.24-0.59]，p<0.001）。在一项多因素分析中，IGHV未突变（HR 2.86[95%CI 1.64-5.01]，p<0.001）和大包块（任何淋巴结≥5cm，HR 1.73[95%CI 1.11-2.69]，p=0.016）与合并GV/GIV组中较短的PFS独立相关。
图2. GAIA-CLL13试验中患者的PFS结果
MRD分析：在第15个月时，816例患者基于NGS的外周血（PB）MRD数据可用。其中，22.7%（52例，CIT）、23.6%（56例，RV）、60.3%（138例，GV）和66.2%（153例，GIV）患者实现uMRD＜10-6 （uMRD6），实现uMRD6患者的临床疗效（PR/CR）不影响PFS。在所有治疗组中，与uMRD6患者相比，MRD≥10-6患者的PFS较短（CIT:HR 9.98[95%CI 3.64-27.38]，RV:HR 6.57[95%CI 2.72-16.77]，GV:HR 3.93[95%CI 2.18-7.09]，GIV:HR 2.10[95%CI 1.03-4.28]）。
图3. GAIA-CLL13试验中第15个月时患者的PB MRD结果
主要结论：经过4年的随访，GV和GIV组表现出优于CIT和RV组的PFS。大多数接受限时GV或GIV治疗的患者（60.3%和66.2%）在第15个月时达到uMRD6。基于NGS的MRD评估可识别PFS更长的患者。
奥妥珠单抗联合BTKi和化疗限时方案治疗初治CLL显示出快速、深度的分子学缓解
江苏省人民医院李建勇教授团队发起的一项II期多中心cwCLL-001研究探索了奥妥珠单抗联合奥布替尼、氟达拉滨和环磷酰胺（OFCG）限时方案一线治疗CLL受试者（无论是否存在IGHV突变和/或del（17p）/TP53异常）的安全性和有效性（NCT05322733），主要研究终点是FCM检测6个周期联合治疗后骨髓（BM）uMRD率[3]。
主要结果：
患者基线特征：2022年5月30日至2023年6月30日，共入组25例患者。中位年龄为49岁（范围为23-62岁）。分别56.5%（13/23）、16.0%（4/25）和24.0%（6/25）的患者为IGHV未突变、TP53突变/del（17p）和del（11q）。
疗效：19例患者完成了3个周期OFCG治疗并可进行疗效评估。75%（15/20，1例退出研究的患者在 C2 周期结束时接受评估）的患者实现了PB-uMRD，57.9%（11/19）达到 BM uMRD；ORR为100%（18/18）。16例患者完成了6个周期治疗，其中14例患者疗效可评估并在第4至6周期内采用不同策略后获得了更深缓解，FCM检测的PB-uMRD和BM-uMRD率分别为100%（14/14）和85.7%（12/14），ORR为100%。
安全性：安全性方面，最常见的AE（发生率≥10%）是中性粒细胞减少、白细胞减少和血小板减少。患者未发生≥3级出血或心血管AE。
主要结论：OFCG方案在初治CLL（包括存在高危因素）患者中显示出快速、深度的分子学缓解和良好的安全性。
更多以奥妥珠单抗为基石的限时治疗方案探索，精彩内容敬请关注
以减少治疗相关的耐药和毒性为目的限时联合方案在CLL治疗中是一种极具潜力的治疗策略，相关研究如火如荼进行中。鉴于奥妥珠单抗在CLL中良好的疗效和安全性，多数新型联合方案以奥妥珠单抗为基石，ASH上更多相关研究整理如下，精彩不容错过！
福建医科大学附属协和医院血液病学科方向带头人
福建医科大学附属协和医院血液科副主任
福建省血液病研究所副所长
福建医科大学附属协和医院旗山院区召集人兼血液科负责人
欧洲CLL研究协作组(ERIC)成员
美国血液病协会 (ASH) 会员
中国免疫学会高级会员
科技部国家重点研发项目评审专家
教育部“长江学者”项目评审专家
中组部第17批博士服务团成员
Experimental Hematology & Oncology 期刊编委
InternationalJournalofOncology、Biomarker Research、中华内科杂志、中华血液学杂志等期刊审稿专家
长期从事血液淋巴肿瘤临床诊疗及研究工作，近期承把国家自然科学基金面上项目、福建省自然科学基金重点项目等5项课题，参与多项本专业中国指南 (专家共识)制定工作；参与科学出版社 The Bethesda Handbook of Clinical Oncology第5、6版有关章节翻译工作;在Leukemia、Haematologica、Oncogene等期刊发表50+篇研究论文
CLL是以CD5阳性、形态成熟的小淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征，主要发生在中老年人群中的一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤。过去，CLL的治疗以利妥昔单抗联合化疗为主，而在CLL11研究证明了新一代CD20单抗奥妥珠单抗相较于利妥昔单抗具有更佳的疗效，且耐受性良好，安全性可控。随着更多的BTKi等小分子靶向药的出现，CLL的治疗进入一个全新的时代。我们欣喜地看到，ELEVATE TN研究中奥妥珠单抗联合BTKi阿可替尼相对于阿可替尼单药，PFS能进一步获益，而且在BTKi单药组和对照组OS相当的情况下，奥妥珠单抗联合BTKi能进一步提高患者的OS。即使在BTKi持续治疗模式下，奥妥珠单抗也能在BTKi单药基础上进一步提高生存获益（6年PFS和OS率分别为78%和84%），成为CLL患者的重要治疗选择。
北京大学血液病研究所
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员兼副秘书长
中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员等
主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤
受IARC/WHO邀请参加撰写第5版《WHO 淋巴血液肿瘤分类》有关章节撰写
参与相关领域国内指南及专家共识制定
主持相关研究，发表相关研究成果
CLL是西方成人最常见的白血病，我国的发病率低于西方，但呈不断增长趋势。BTKi及BCL-2抑制剂等新型靶向药物使CLL的治疗进入无化疗时代，显著改善了患者的预后。近年来，为了更好地满足患者的需求，进行了更多的个体化治疗探索，其中BCL2i联合CD20单抗、BTKi联合CIT、BCL2i＋CD20单抗±BTKi等限时治疗方案是临床研究的热点且部分已被批准应用于临床。在这些方案中，缓解深度是影响患者生存的最重要因素之一，我们在III期GAIA-CLL13试验中能看到，接受奥妥珠单抗联合维奈克拉±伊布替尼治疗的患者中，超过60%能获得NGS评估的灵敏度达到10-6的MRD阴性，这往往提示患者预后良好，与更佳的PFS高度相关。有限疗程治疗为CLL患者带来了深度缓解后停药的可能性，后续复发/进展后仍可考虑再次进行治疗。总体来看，以奥妥珠单抗为基石的限时治疗方案为CLL患者回归正常生活创造了条件。
1. Jeff P. Sharman, et al. 2023 ASH Oral 636.
2. Moritz Fürstenau, et al. 2023 ASH Oral 635.
3. Huayuan Zhu, et al. 2023 ASH Poster 4642.
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