第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）以线下结合线上的方式举行。ASH年会是全球血液学领域最大最全面的涵盖恶性与非恶性血液疾病的国际盛会，每年都会公布和发表世界各国的最前沿的研究进展和突破性临床数据。近日，格菲妥单抗获NMPA附条件批准上市，用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者，成为了国内获批的首款CD3/CD20双抗。与此同时，格菲妥单抗的多项研究数据惊艳亮相ASH年会，包括一些纳入初治DLBCL的早期研究，结果提示格菲妥单抗联合免疫化疗或新型免疫靶向药物方案可以进一步提高治疗效果，并且可能在未来成为一线DLBCL的重要治疗策略。【肿瘤资讯】对此次ASH公布的相关内容进行了整理，并特邀中山大学肿瘤防治中心李志铭教授和天津医科大学肿瘤医院张会来教授对研究进行解读以及分享治疗观点，以供参考。
挑战不断，一线DLBCL疗效瓶颈求进一步突破之道
DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，疾病具有高度异质性，预后具有很大差异。虽然以利妥昔单抗为基础的标准免疫化疗方案可以改善患者的生存状态，但仍有30-40%的患者初治后出现疾病进展和复发的患者，预后相对较差。另外，老年DLBCL患者的预后也相对较差。根据美国国家癌症机构（SEER）的统计数据，65岁以上患者的5年总生存期（OS）仅为54.8%。因此，临床迫切需要优化目前的一线治疗方案来减少复发或进展的风险，进一步提高DLBCL治愈率。
格菲妥单抗是一款2:1结构的IgG1样全人源化双特异性抗体，具有两个CD20结合域和一个CD3结合域。2：1独特的结构，一方面增加了CD20阳性表达的淋巴瘤细胞的靶向性，同时通过重定向CD3效应T细胞分布到肿瘤细胞表面或周围发挥抗肿瘤作用。NP30179关键II期研究中，格菲妥单抗固定周期治疗155例重度经治LBCL患者，IRC评估的CR率为40%， ORR为52%，中位缓解持续时间达26.9个月。此外，格菲妥单抗联合Pola-R-CHP/R-CHOP或Pola-R方案在一线DLBCL治疗中也正在积极探索中，并且有望成为一线治疗的重要组成部分。
NP40126研究随访更新：Glofit-R-CHOP一线治疗DLBCL可诱导高缓解率及持久缓解
正在进行的NP40126试验（NCT03467373）早期数据表明格菲妥单抗联合R-CHOP（Glofit-R-CHOP）在一线DLBCL患者中显示出良好疗效和可控的安全性（Topp er al. ASH 2022）。此次ASH会议上继续更新了此项研究中Glofit-R-CHOP治疗12个月后的数据[1]。
患者基线特征：截至2023年7月14日，有56例患者入组该队列，中位年龄68 岁（范围：21-84），大部分（96.4%）患者Ann Arbor分期III-IV期。中位国际预后指数（IPI）评分为3（IPI 1:3.6%[2/56]，IPI 2:33.9%[19/56]，IP I 3:35.7%[20/56]，IPI 4:23.2%[13/56]，IP I 5:3.6%[2/56]）。
疗效：中位随访20.3个月，最佳总缓解率（ORR）为92.9%（52/56），完全代谢缓解（CMR）率为83.9%（47/56）。达到CMR的中位时间为1.8个月，截至截止日期，大部分CMR患者（93.6%，44/47）处于持续缓解状态，中位DoCR尚未达到。
图1. DLBCL患者一线接受Glofit-R-CHOP的疗效持续时间
总体安全性：43例（76.8%）患者出现≥3级不良事件（AE），其中15例（26.8%）考虑与Glofit相关。20例（35.7%）患者报告了严重AE（SAE），其中6例（10.7%）考虑与Glofit相关。导致Glofit剂量中断和停药的AE分别发生在12例（21.4%）和1例（1.8%）患者中。
CRS和NAE发生情况：6例（10.7%）患者报告细胞因子释放综合征（CRS）事件，均为1-2级（1级，n=4；2级，n=2），所有CRS事件均发生在C2–3期间。未报告与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）一致的Glofit相关NAE。
格菲妥单抗联合R-CHOP一线治疗DLBCL继续表现出持久疗效，并且CMR率有所改善。安全性方面，患者耐受性良好，CRS 发生率较低。这些发现支持Glofit-R-CHOP作为DLBCL潜在的一线治疗选择。
GO43075研究：Glofit-R-CHOP一线治疗ctDNA定义的高危的LBCL人群疗效依然出众
有研究表明，初治DLBCL患者经过1-2个治疗周期后循环肿瘤DNA（ctDNA）水平降低与生存率提高相关 (Kurtz et al. J Clin Oncol 2018)，ctDNA可用于识别对传统免疫化疗疗效欠佳的患者。ASH上的一项II期研究，评估了Glofit-R-CHOP一线方案在ctDNA动力学定义为高危LBCL患者中的疗效[2]。
患者基线特征：数据截止时（2023年9月18日），在筛选的144例患者中，29例(20.1%)患者在一个R-CHOP治疗周期后ctDNA未减少2 log定义为高危人群，中位年龄为62岁（范围：39-77岁）；其中， 2例和6例患者分别具有双打击和三打击细胞遗传学特征； 17例(58.6%)患者的IPI评分低危或中低危，12例（41.4%）患者为中高危或高危。
疗效：20例疗效可评估患者中，治疗2个周期后的中期CR率为 60.0%，治疗结束（EOT）时的CR率达到85.0%，中期和EOT的ORR均为95.0%。
图2. 高危患者在中期分析及EOT时的疗效（左）和疗效持续时间（右）
安全性：27例（93.1%）患者出现任何等级AE；18例（62.1%）患者出现3/4级AE，包括中性粒细胞减少（44.8%）；观察到1例发热性中性粒细胞减少，未报告5级AE。CRS一般在治疗早期出现，并能被临床妥善处理。
在这项使用ctDNA评估进行前瞻性患者选择的II期研究中，大多数患者的ctDNA对数倍数变化都是确定的。有限的数据表明，ctDNA具有独立于其他基线特征识别LBCL高危患者的潜力。。在安全性可控的前提下，格菲妥单抗联合R-CHOP治疗这部分高危患者在中期分析和EOT时能均诱导高缓解率。
R-Pola-Glo轻化疗方案在1L老年体弱DLBCL患者中表现出良好安全性
老年体弱DLBCL患者因为合并症而显着增加与治疗相关的发病率和死亡率，治疗选择上往往受限。临床上，迫切需要为器官功能储备受限的患者建立合适的高效疗法。R-Pola-Glo是一项前瞻性多中心单臂II期试验，旨在评估格菲妥单抗联合靶向CD79b抗体偶联药物（ADC）维泊妥珠单抗和利妥昔单抗轻化疗方案的安全性和有效性。研究纳入60岁以上既往未经治疗且不适合接受全剂量R-CHOP样治疗的DLBCL患者，包括淋巴瘤相关ECOG 3分和肾功能不全的患者。前期使用泼尼松龙或地塞米松降低肿瘤负荷，随后进行12个周期联合治疗（21天为一个周期，图3）。2023 ASH会议上报告了此项研究safety run-in阶段10例患者的安全性分析[3]。
图3. R-Pola-Glo研究设计
患者基线特征：前10例患者的中位年龄为79岁（范围69-81），70%的患者疾病分期III/IV期且伴LDH升高；所有患者的ECOG均<3分（ECOG 0：4例；ECOG 1：4例，ECOG 2：2例）。40%的患者存在结外受累；70%的患者IPI评分中高危或高危。
安全性：观察到34例AE，包括感染（6/10；1级、2级和3级各2例，无4/5级）、神经精神障碍（泼尼松诱导的精神病、疲劳、味觉障碍[4/10；全部1级]）、CRS（3/10；全部1级）、心血管副作用（3/10；全部2级）、输液相关反应（2/10；2级）和肾毒性（1/10；3级）。值得注意的是，截止目前尚未报告多发性神经病和 ICANS。5例患者发生10例次SAE，包括感染（2例患者4例次，支气管周围炎和尿脓毒症）、CRS（2例次）、肾毒性（1例次）、深静脉血栓形成（1例次）和出血（1例次）。这些事件均未危及生命，也无死亡事件发生。
R-Pola-Glo轻化疗方案在老年体弱DLBCL患者中表现出良好安全性。具体来说，未发生危及生命的AE、ICANS、多发性神经病或死亡事件，CRS事件仅限于1级。
天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
中国医促会肿瘤内科分会副主任委员
中国医药教育协会淋巴疾病专委会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
曾获天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv、Front Oncol、Hematol Oncol 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著七十余篇。荣获第四届 “国之名医●优秀风范”奖
DLBCL的治疗目标是治愈，为了达到此目标，一个重要的策略是让更多患者在一线治疗即获得深度且持久的缓解。格菲妥单抗单药固定疗程在多线经治的DLBCL患者已表现出深度且持久的缓解，成为一线联合方案的潜在治疗选择。此次ASH会议上两项在初治DLBCL患者中进行的研究，即使是在ctDNA高危的人群（这部分患者传统免疫化疗的疗效欠佳）中，格菲妥单抗联合R-CHOP的CR率仍超过80%。从NP40126研究1年随访更新结果来看，绝大部分CR患者（93.6%）保持持续缓解状态。非常期待更多循证医学证据的产生，格菲妥单抗能从DLBCL的后线逐渐走到一线治疗，避免更多患者出现疾病进展或复发，为患者带来生存获益。
中山大学肿瘤防治中心内科
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委
广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委
广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会常委
广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
老年体弱DLBCL患者往往存在更多预后不良因素，分子特征更为复杂，故整体预后较差；同时此类人群患者合并症较多且难以耐受大剂量化疗，故接受传统R-CHOP方案治疗后易出现多种严重毒副作用，导致治疗暂停或中断；故老年体弱DLBCL患者一线治疗尚无标准方案，存在极大的未被满足的临床需求。近年来随着新药不断涌现，无化疗或轻化疗方案逐渐成为老年DLBCL治疗的主要探索方向，为患者带来了新希望。格菲妥单抗单药在复发难治性DLBCL患者治疗中显示出良好安全性及持久疗效。我们非常欣喜地看到本次ASH上一项II期研究的早期结果提示，格菲妥单抗联合维泊妥珠单抗及利妥昔单抗的轻化疗方案显示出良好耐受性，而疗效方面数据亦值得期待。
1. Max S. Topp, et al. 2023 ASH Poster 3085.
2. Lorenzo Falchi, et al. 2023 ASH Oral 858.
3. Thomas Melchardt, et al. 2023 ASH Poster 1734.
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