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朱传东教授：从IMpower150到ATTLAS， EGFR耐药患者采取四联治疗方案可以延长PFS

01月19日

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本期解读文献：3 期随机ATLAS，KCSG-LU19-04研究：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗治疗EGFR或ALK突变NSCLC

本期解读嘉宾：南京市第二医院-朱传东教授（第二届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

EGFR敏感突变的非小细胞肺癌TKI耐药后的治疗手段一直十分有限。2017年ESMO会议首次报道的IMPower150研究在EGFR突变人群的用药上给了我们很大的提示。此项研究是一项多中心、开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验，评估阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇联合或不联合贝伐珠单抗在未接受过化疗的Ⅳ期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效及安全性。1202例患者按1:1:1的比例随机分为阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇组（A组，ACP）、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组（B组，ABCP）和贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（C组，对照组，BCP）。该研究入组的患者是IV期初治复发转移性非鳞NSCLC，由于亚裔人群当中非鳞NSCLC患者的EGFR突变率人群占比很大，50%左右，所以IMPower150研究在设计之初就没有排除EGFR与ALK突变患者。众所周知，EGFR阳性人群由于生物学特性不同，强驱动性的癌基因导致免疫抑制激活的通路多、同时在免疫微环境中存在较多抑制信号，因此被认为是“免疫豁免”的人群，并且在既往众多的免疫单药临床试验中总体治疗效果不佳。IMpower150研究入组了124例经靶向治疗失败的非鳞NSCLC患者。该研究结果显示，EGFR敏感突变亚组患者（含少量ALK阳性患者）在PFS和OS的结果均赢得非常漂亮，四药方案阿替利珠单抗的加入显著提高了患者的PFS：8.3m vs 6.8m（HR值0.617，p<0.0001）。同时我们从森林图可以看到突变患者呈现出相较于贝伐+化疗，四药方案突变患者获益更多（mPFS：9.7m vs 6.1m），在OS上，B组较C组延长EGFR+亚组的OS高达11.3个月（29.4 vs 18.1 个月，HR=0.60 ;95%CI:0.31-1.14），甚至比整体人群的结果还要好。

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基于IMpower150研究结果，ABCP四药联合方案在多个国家或地区获批用于转移性非鳞NSCLC的一线治疗，可伴有或不伴有EGFR或ALK基因改变。同时也提出了一个新的探索方向：驱动基因阳性靶向治疗耐药人群能否从免疫治疗中获益？2020年，为了明确患者基因组构成（如：EGFR突变率）和临床实践（如：培美曲塞的使用）存在的地区差异，在中国进行了III期IMpower151 研究，评估阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇或培美曲塞（ABCP）与BCP作为转移性非鳞NSCLC一线治疗的有效性和安全性。研究纳入既往未接受过化疗的转移性非鳞NSCLC患者，按1:1随机分组，接受ABCP或BCP治疗，直到不可接受的毒性或疾病进展。分层因素包括：EGFR或ALK基因型（野生型 vs. 突变型，野生型患者占全人群的上限为50%），结果显示在EGFR或ALK阳性亚组，两组间的PFS相似，ABCP vs. BCP的中位INV-PFS分别为8.5个月和8.3个月（HR=0.86，95%CI：0.61-1.21），IMpower151并没有复制出IMpower150的阳性结果。但从驱动基因阴性两组人群的PFS分别为10.4 和7.0个月来看，说明驱动基因阳性人群相比阴性人群更能从不含PDL1单抗的联合治疗中获益，反之，驱动基因阴性人群相比阳性人群更能从含PDL1单抗的联合治疗中获益。基于此，作为驱动基因阳性人群占比达50%的IMPOWER 151研究自然会是一个阴性结果，而驱动基因阳性人群占比10%左右的IMPOWER 150研究是一个阳性结果就不难理解了。此项首次证明驱动基因阳性获得性耐药的晚期NSCLC采用贝伐单抗联合化疗的三药方案就能取得与PDL1单抗联合贝伐单抗及化疗四药方案同等的PFS疗效。

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ATTLAS研究在IMpower150和IMpower151的基础上，进一步验证当初IMpower150研究留下的悬念，招募了228名携带有EGFR突变或ALK易位的患者，其中EGFR突变患者占比95.5%。结果显示ATTLAS研究达到了主要终点，中位随访时间为26.1个月，ABCP组中位PFS为8.48个月（95％CI，8.18-10.28），相较于PC组显著延长（P=0.004），疾病进展的风险比（HR）为0.62（95％CI，0.45-0.86）。ABCP组较 PC组的1年PFS率与2年PFS率分别为36％vs 23％（P=0.012）及13％ vs 9％（P=0.006），ORR率也有明显的提高（69.5% vs 41.9%），意味着更多的患者能够达到缓解。ATTLAS研究结果证实了IMpower150研究亚组分析中初步数据的结果。

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因此ATTLAS研究是第一个证明ABCP四联方案相比化疗有更多获益的前瞻性试验。从ATTLAS研究的PFS亚组分析我们还可以看到： L858R（HR0.52）获益高于19Del (HR0.69)；未吸烟者，存在脑转移的患者，1代/2代 TKI经治，无T790M突变，以及PD-L1≥1%的患者获益更多，整体来看ATTLAS仍有很多数据比如作为金标准的OS还未公布详细亚组数据。

IMpower 150所催生出的相关研究已经阶段性的划上了一个句号，但肿瘤治疗新模式的探索从未停止。免疫+血管靶向模式既是突破各自治疗瓶颈，最大程度实现“双赢”；同时，作为Chemo-free时代的宠儿，这一模式的“成功”再次显示改变或调整肿瘤微环境对于控制肿瘤发展、提高肿瘤治愈率的特别意义。那么对于EGFR耐药后治疗如何迎来新突破呢？4代EGFR TKI已经在做早期研究，EGFR/cMET双特异性抗体、TROP2 ADC在EGFR突变患者中展示了不错的前景。但就现阶段而言，免疫联合抗血管与化疗的模式仍是EGFR突变患者耐药后的首要选择之一。

朱传东

医学博士，副主任医师，肿瘤四科副主任，硕士生导师

南京市第二医院（南京市肿瘤医院）肿瘤四科副主任（主持工作）
宾夕法尼亚州立大学访问学者(2016-2017)
南京大学、南京中医药大学硕士生导师
学会任职:
江苏省抗癌协会肿瘤靶向治疗委员会委员、
江苏省抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员、
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会青年委员、
江苏省抗癌协会胃肠肿瘤MDT专业委员会委员、
江苏省抗癌协会腹膜肿瘤专业委员会委员、
江苏省抗癌协会胰腺癌专业委员会委员、
江苏省抗癌联盟大肠癌专业委员会委员、
江苏省抗癌联盟第一届肺癌专业委员会委员、
ihope江苏学院特聘讲者、
南京预防医学会肿瘤分会常务委员、
南京医学会肿瘤分会青年委员
承担江苏省自然科学基金、南京市医学科技发展重点项目等课题/人才项目10项
以第一或通讯作者发表SCI/中华论文14篇(单篇IF最高22)，参编医学专著3部
获江苏省和南京市医学新技术引进奖二等奖共4项

A Phase 3, Randomized study of atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in patients with EGFR or ALK mutated in non-small cell lung cancer (ATTLAS, KCSG-LU19-04)

3 期随机ATLAS，KCSG-LU19-04研究：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗治疗EGFR或ALK突变NSCLC

来源：J Clin Oncol

目的

在治疗有驱动基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）时，抗PD-(L)1抗体在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）后的作用尚未明确。这项随机、开放标签、多中心、III期研究评估了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂（ABCP）治疗TKI治疗后进展的EGFR或ALK突变NSCLC患者中的疗效。

方法

我们比较了 ABCP 后行阿替利珠单抗+贝伐珠单抗维持治疗对比培美曲塞加卡铂或顺铂（PC 组），随后以培美曲塞维持治疗的临床疗效。主要终点是无进展生存期（PFS）。

结果

来自韩国的16个研究机构的共计228例EGFR突变（n=215）或ALK易位（n=13）患者按2:1的比例随机分配到ABCP（n=154）或PC组（n=74）。中位随访时间为 26.1 个月（95%CI： 24.7-28.2）。ABCP组的客观反应率（ORR）（69.5% vs 41.9%，P<0.001）和中位PFS [8.48个月 vs. 5.62个月，HR= 0.62 (0.45-0.86)，P=0.004] 明显优于PC组。PFS获益随着PD-L1表达量的增加而增加，PD-L1≥1%、≥10%和≥50%的HR分别为0.47、0.41和0.24。ABCP和PC治疗组的总生存期相似 [20.63个月 vs. 20.27个月，HR=1.01 (0.69-1.46，P=0.975)]。ABCP治疗组的安全性与之前报道的相当，没有额外的安全信号，但与PC治疗组相比，治疗相关不良事件的发生率更高。

结论

该研究是首个证明抗PD-L1抗体联合贝伐珠单抗和化疗对接受相关靶向治疗后出现病情进展的EGFR或ALK突变NSCLC患者获益的随机III期研究。

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