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肺癌是精准治疗的典范之一，靶向治疗的发展显著改善了驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存局面。如今，除了EGFR、ALK、ROS1等曾受到高度关注的靶点外，以BRAF为代表的少见靶点也正受到越来越多关注。2023年各大学术会议中，NSCLC少见靶点报告了多项临床研究，【肿瘤资讯】特邀辽宁省肿瘤医院马锐教授与天津医科大学总医院钟殿胜教授分享肺癌少见靶点的治疗格局及临床进展，展望未来探索方向。
辽宁省肿瘤医院 胸内二科主任
中国临床肿瘤学会理事会理事
中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
辽宁省抗癌协会理事会理事
辽宁省生命科学学会常务理事
辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员
辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员
辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员
天津医科大学总医院肿瘤内科主任
中华医学会肿瘤分会委员
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中国临床肿瘤协会血管靶向专委会委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会常委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会常委
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
中国抗癌协会多学科诊疗专委会委员
天津医师协会肿瘤多学科诊疗专委会主任委员
天津医疗健康学会肺部肿瘤多学科诊疗专委会主任委员
天津抗癌协会靶向专委会主任委员
天津抗癌协会肺癌专委会副主任委员
天津医疗健康学会肿瘤专委会副主任委员
天津医师协会精准医疗专委会副主任委员
北京肿瘤学会肿瘤缓和医疗专委会副主任委员
天津医学会肿瘤分会常委 天津抗癌协会理事
担任“中国肺癌杂志”、“中华医学杂志英文版” 、“天津医药”和“中国肿瘤临床” 、 “国际呼吸杂志”等杂志的编委
先后在“Cancer Research”等杂志上发表了50余篇英文论文，共计发表论文100余篇
主持国家自然科学基金研究四项和天津市自然科学基金资助二项，参与国家和天津市重大攻关课题6项
（简历排名不分先后，按专家姓氏拼音排序）
D+T进入医保惠及更多患者，BRAF靶点积极探索泛瘤种应用
马锐教授：今年关于BRAF V600E靶点的相关研究主要聚焦于真实世界数据，毕竟罕见靶点难以开展大规模前瞻性头对头临床研究，而真实世界数据是很好的补充。
今年ELCC大会中报告了一项达拉非尼联合曲美替尼对比其他治疗方案治疗中国的BRAF 突变NSCLC患者的真实世界研究。这项研究回顾性分析了从 2015 年到 2022 年间，国内两家医疗中心总计 129 例 BRAF 突变阳性 NSCLC 患者的基线特征及真实世界治疗情况。在本次分析中，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗组中位 PFS 达到 25 个月，12 个月 PFS 率为 67%，24 个月 PFS 率为 52%，即超过一半的患者可以两年内疾病不发生进展，优于化疗、免疫治疗等其他治疗方案。结果显示，达拉非尼联合曲美替尼治疗国内的BRAF突变阳性NSCLC患者，有望取得较西方人群更好的疗效，此前在全球 II 期研究 BRF113928 中，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗的中位 PFS 为 14.6 个月，在法国真实世界研究中中位 PFS 则为16.8 个月，虽然无法直接进行头对头对比，但也可以作为国内患者获益的参考。
在肺癌的探索之外，研究者也在BRAF这一罕见靶点中进行泛瘤种的探索。ESMO大会中一项研究探索了Pan-RAF抑制剂+MEK抑制剂联合治疗BRAF II/III 类突变/融合阳性肿瘤患者的疗效和安全性，纳入患者包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等。研究取得了初步的结果，未来期待在更大样本的研究中有更好的表现。其实这一“异病同治”理念在中医中也有所体现，而在精准治疗的角度看来，如何精准识别这些患者是最重要的问题。
今年WCLC大会中报告了一项多中心研究，6家研究中心筛选的493 例 NSCLC 患者使用免疫组化的方法检测 BRAF V600E 突变，结果显示，对比PT-PCR或NGS，免疫组化检测的敏感性都在97%以上，提示也可以将免疫组化用于 BRAF V600E 的检测，精准筛选出患者。对于已经筛选出的患者，可以接受达拉非尼+曲美替尼的联合治疗，这是目前国内外指南中针对BRAF V600E突变患者的一级治疗方案，目前该方案也已经在国内上市并进入医保目录，为国内BRAF V600突变的NSCLC患者带来福音。
钟殿胜教授：BRAF是NSCLC中另一个值得关注的靶点，近年来取得了非常多的突破。首先靶向药物组合达拉非尼+曲美替尼于2023年3月成功进入医保目录，将惠及更多患者，这令人感到欣慰，在此也表示祝贺。
今年ESMO大会中报告了一项中国的NSCLC患者不同BRAF突变特征的分析，总计分析了2030例中国患者，发现BRAF突变率约为4.0%，其中，包括BRAF V600E在内的BRAF I 类突变率为 0.9%，II 类突变率为 0.6%，III 类突变率为 0.5%。
此外，在针对恶性黑色素瘤和NSCLC中的BRAF靶点取得突破之后，研究者也在尝试将经验拓展至其他瘤种，包括结直肠癌、甲状腺癌、胆道癌等。此前II期篮子研究ROAR 研究纳入了存在BRAF V600E突变的包括未分化甲状腺癌（ATC）、胆道癌、食管癌在内的实体瘤患者，探索这些患者接受达拉非尼+曲美替尼治疗的疗效和安全性。其中，针对 ATC取得了很好的数据，ORR 达到 67%，中位PFS 达到 13.8 个月，并在其后获批了适应症。今年ASCO大会报告的BELIEVE 研究也纳入了包括甲状腺癌、中枢神经系统肿瘤和胆管癌的多瘤种患者，在后线接受达拉非尼+曲美替尼治疗，ORR达到28%，疾病控制率（DCR）达到84%，中位PFS达到6.5个月。在其他瘤种中也能观察到在恶性黑色素瘤、NSCLC中的疗效表现，体现了BRAF靶点的价值。
BRAF突变还可能出现于EGFR-TKI耐药后。今年WCLC大会中的一项研究报告了EGFR-TKI经治后出现BRAF突变的28例患者的突变类型比例，其中I类突变约36%，II类突变约54%，极少数患者为III类，除突变外还可能出现BRAF融合，临床实践中曾遇到类似病例。对于这类患者的治疗，靶向药物的联合是获得推崇的治疗方案，在EGFR-TKI基础上联合使用达拉非尼+曲美替尼，总体疗效明显优于未接受靶向治疗的患者，也证实了这一模式的可行性。三药联合的使用中需要注意安全管理问题。总之，对于EGFR-TKI或ALK-TKI耐药的患者，需强调二次活检基因检测，这有望为患者带来新的治疗机会。未来期待看到更多药物的出现，提高疗效，克服耐药，将BRAF这条路越走越宽、越走越长。
精准检测与药物研发指导少见靶点飞速发展，路途坎坷但探索永未停止
钟殿胜教授：肿瘤治疗已经进入精准治疗时代，而肺癌则是精准治疗的“排头兵”。如今对于肺癌中治疗靶点的关注，也已经不局限于EGFR、ALK等，而开始更多关注少见靶点。少见靶点虽然发生率仅为5%甚至1%，但考虑到我国是肺癌大国，每年新发病例可达80万，因此少见靶点患者的绝对数量仍然庞大。近年来，围绕BRAF V600E、RET融合、NTRK、HER2、KRAS、EGFR ex20ins等少见靶点的研究取得了迅猛发展，也更加强调了基因检测的重要性。精准检测技术近年来也取得了重大发展，从组织样本检测到液体活检，从单纯的突变位点检测到RNA检测，检测的深度和广度都在提高。另一方面，药物的发展也至关重要。少见靶点研究取得较大进步的关键因素就是药物在临床研究中表现出的优异疗效，包括针对RET融合的塞普替尼（LIBRETTO-431研究）、针对MET14跳突的卡马替尼、特泊替尼及国内的赛沃替尼、谷美替尼等，都取得了很好的疗效表现。
其中，EGFR ex20ins值得特别关注。该靶点发现较早，但多年来未有理想靶向治疗选择。首个获批上市的药物莫博赛替尼如今因为在一线治疗中对比标准化疗未能取得显著获益而遗憾撤市，然而ESMO大会中报告的EGFR/c-MET双抗Amivantamab报告了非常好的数据，ORR达到73%，中位PFS达到11.4个月，也终于为EGFR ex20ins患者带来了一线治疗新方案。Amivantamab的使用仍然需联合化疗，而国产TKI舒沃替尼则报告了在二线及以上线数的治疗中单独使用的优异疗效，ORR达到61%，中位PFS超过半年，目前已经在国内获批适用于二线治疗。舒沃替尼的一线研究虽然纳入患者不多，但也观察到令人惊喜的疗效，ORR达到78.6%，中位PFS达到12.4个月，如果该药研发取得成功，将作为针对EGFR ex20ins的单药靶向治疗取得非常好的应用前景，期待后续数据的公布。其他包括伏美替尼三倍剂量应用、多靶点药物YK029A等也取得了很好的数据，这些研究的探索也展示了EGFR ex20ins靶点光明的未来，尽管莫博赛替尼的撤市为其蒙上了一层阴影，但探索总在艰难困苦中负重前行。
另一个同样经历坎坷的靶点是KRAS G12C，该靶点同样发现较早，也同样迟迟未能取得突破。Sotorasib为该靶点带来了希望，令人遗憾的是，针对二线及以上患者的III期临床研究CodeBreak 200虽然在PFS取得阳性结果，却未能取得OS的阳性结果，更遗憾的是今年未能获得FDA批准，可能由于其PFS获益不大（5.6个月vs.4.5个月），这同样为KRAS G12C蒙上了一层阴影。不过，针对KRAS G12c的靶向药物Adagrasib、JDQ 443的III期临床研究正在开展，期待它们可以取得更好的成绩。考虑到单药或许疗效有限，需要探索联合方案。今年帕博利珠单抗的临床探索中，针对PD-L1高表达患者达到了63%的ORR，中位PFS超过12个月，且没有出现联合Sotorasib时的严重肝损伤，靶免联合的应用值得期待。
这两个备受关注的靶点，经历过探索的成功，也经历过失败，但是探索并没有停止。我们也对它们的未来表示期待，道阻且长，行则将至。
马锐教授：得益于精准检测技术的进步，非小细胞肺癌的精准诊疗也取得了突飞猛进的进步。从最初对于EGFR、ALK、ROS1三种主要驱动基因的探索，发展到如今更加深入地了解罕见靶点。今年多项临床研究和新药研发都聚焦于罕见靶点，包括EGFR ex20ins、KRAS G12c、RET融合、MET14、MET扩增等。
对于EGFR ex20ins,尽管国内首个获批的靶向药物莫博赛替尼将在美国撤回适应症，但国内自主研发的舒沃替尼却报告了亮眼的数据。ASCO大会中，舒沃替尼报告了2 期、单臂、多中心研究 WU-KONG6 的最新数据。研究中，针对既往经过多线治疗的晚期 EGFR ex20ins患者，舒沃替尼 300 mg 剂量组达到了60.8%的客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）达到 87.6%。不久前 ESMO 大会中报告的一线数据（WU-KONG1和 WU-KONG15 汇总分析）中，舒沃替尼一线单药治疗EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC确认的 ORR 更是高达78.6%，接近既往EGFR-TKI一线治疗水平，300mg 组中位无进展生存期（mPFS）超过1年（12.4 个月）。该靶点取得的突破使患者看到了新的希望。
对于RET融合，此前普拉替尼的上市使该靶点的靶向治疗药物对国内患者可及。今年ESMO大会报告的 LIBRETTO-431 研究则探索了另一种靶向药物塞普替尼对比化疗±帕博利珠单抗一线治疗RET融合阳性NSCLC 患者的疗效和安全性，这是项难得的针对罕见靶点的随机、III期临床研究。本次报告的中期分析结果显示，塞普替尼组对比对照组将中位 PFS 几乎翻倍（24.8 个月 vs. 11.2 个月，HR 0.46; 95% CI, 0.31 - 0.70; P<0.001），两组 ORR 分别为 84%和 65%，塞普替尼还显示了对中枢神经系统（CNS）的疗效，可以降低 72%的 CNS 进展风险。这些在既往经典靶向药物中观察到的疗效表现，如今在罕见靶点的治疗中也已可实现，可以说，十余年来精准诊疗的发展，已经使NSCLC的精准治疗发生了翻天覆地的变化。
接受靶向治疗的患者，在靶向药物的帮助下，OS和生活质量大幅提升，ALK便是带其中代表，一些报道甚至指出患者取得了80个月以上的生存，慢病化管理已经初步实现。这也再次强调了精准检测的重要性，只有了解患者的驱动基因，才能选择针对性的靶向治疗药物，为患者带来更好的生存获益。在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）》中，对于晚期NSCLC的基因检测推荐也不再局限于EGFR、ALK、ROS1，RET、BRAF V600、MET14跳突、KRAS、NTRK等都获得了I级推荐，MET扩增、HER2基因的检测则被列为II级推荐。
审批码TML0014689-41538，有效期至2024-12-12，资料过期，视同作废
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