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曾蓓蕾博士：晚期非小细胞肺癌第三代EGFR-TKI耐药机制的探讨与应对策略

01月08日

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本期解读文献：综述：晚期非小细胞肺癌患者的第三代EGFR-TKI耐药机制和管理

本期解读嘉宾：川北医学院附属医院-曾蓓蕾博士（第四届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

奥希替尼（Osimertinib）作为首个成功上市的第三代EGFR-TKI可通过C797残基与EGFR T790M或EGFR突变的ATP口袋结合抑制EGFR催化活性中心的活性，进而阻断EGFR下游的信号传导通路从而解决因EGFR T790M导致的耐药问题。基于AURA3和FLAURA研究，Osimertinib分别于2015年和2018年批准用于EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC的二线和一线治疗。目前已有多个三代EGFR-TKI上市，如伏美替尼、阿美替尼等。然而，无论是二线还是一线治疗，三代EGFR-TKIs都不可避免的出现耐药，进而限制其临床应用。第三代EGFR-TKIs的耐药机制十分复杂且存在异质性，此外，三代EGFR-TKI一线应用，和在T790M 出现后的二线应用，二者耐药机制并不完全相同。因此，耐药患者组织和液体活检的NGS测序为三代EGFR-TKIs耐药机制揭示了多种潜在途径，对于存在不同耐药机制患者，应参考目前的临床研究结果给予相应的治疗方案，以期更进一步提高患者的生存。

曾蓓蕾

医学博士、主治医师

医学博士
川北医学院附属医院肿瘤科主治医师
四川省医师协会肿瘤医师分会委员
主持四川省科技厅课题1项，发表学术论文数篇。

Mechanisms and management of 3rdgeneration EGFR-TKI resistance in advanced nonsmall cell lung cancer (Review)

综述：晚期非小细胞肺癌患者的第三代EGFR-TKI耐药机制和管理

来源：Int J Oncol

第三代EGFR-TKI的耐药机制

EGFR-TKI的耐药主要包括原发性（内在）和获得性（继发性）两种类型。原发性耐药通常定义为EGFR-TKI治疗前就存在的耐药，目前相关的研究较少，机制尚不清楚，可能的原因包括EGFR e20ins和BIM缺失多态性。获得性耐药是指暴露于药物后，通过改变其代谢途径来逃避肿瘤细胞中EGFR-TKI的作用，随着基于NGS的基因组分析的应用，第三代EGFR-TKIs耐药的机制得到了广泛的研究。获得性耐药的机制包括EGFR信号通路改变（继发性EGFR点突变，T790M缺失，EGFR扩增）、旁路（MET扩增、HER2扩增、FGFR信号通路异常、IGF1R异常激活、AXL激活）和下游信号通路的异常激活（RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路激活）、组织表型转化、细胞周期相关基因异常和癌基因融合等。

针对不同耐药机制的应对策略

靶向EGFR依耐性耐药

EGFR 20号外显子C797S点突变是介导第三代EGFR-TKIs耐药的最常见的机制之一。在T790M和C797S复合突变存在的情况下，若C797S和T790M突变为顺式结构（位于同一等位基因；85%），则对第一到三代EGFR-TKIs均耐药。研究证实，第四代EGFR-TKI EAI045联合西妥昔单抗能显著抑制具有EGFR L858R/T790M/C797S突变的细胞系增殖，在小鼠移植瘤模型中也有效，但单独使用EAI045则疗效不佳，且对EGFR Ex19del/C797S/T790M突变导致的耐药无效。一项真实世界研究发现，布加替尼联合西妥昔单抗治疗奥希替尼耐药后出现的EGFR/T790M/C797S顺式的三重耐药突变疗效可观，不论PFS还是病灶缓解深度均优于化疗，且不良反应未显著高于化疗。目前，更多的第四代EGFR-TKI正在研究中，如Blu-945、TQB3804等。若C797S和T790M突变为反式结构（位于不同等位基因；10%），肿瘤对第三代EGFR-TKIs耐药，但对第一代和第三代EGFR-TKIs联合治疗敏感。在临床前研究的基础上，一些病例报告表明，具有EGFR Ex19del/C797S突变，且不伴有T790M突变的细胞系对第三代EGFR-TKIs具有耐药性，但对第一或二代EGFR-TKIs保持敏感。

靶向EGFR非依耐性耐药

MET扩增、HER2扩增或AXL激活导致的耐药，MET、HER2、AXL抑制剂单用或与第三代EGFR-TKIs联合应用在临床前和临床研究中，具有显著的疗效。针对下游信号通路RAS/RAF/MEK/ERK的异常激活，第三代EGFR-TKIs联合MEK抑制剂能恢复对奥希替尼耐药的敏感性，克服奥希替尼的耐药。研究证明，FGFR抑制剂、TWIST1抑制剂和Bcl-2/BclXL抑制剂能抑制EMT介导的第三代EGFR-TKIs耐药，均是奥希替尼耐药潜在的治疗靶点。

其他应对策略

VEGFR抑制剂与EGFR抑制剂具有协同抗肿瘤作用，目前关于三代EGFR-TKIs联合VEGFR抑制剂的相关临床研究正在进行中。回顾性分析显示，抗PD-1单药治疗EGFR突变阳性患者疗效差，即使对于PD-L1表达≥50%的患者也是如此。在一项Ib期临床研究中，osimertinib联合Durvalumab在EGFR T790M突变患者中的客观缓解率为67%，但间质性肺病的发生率为38%，该研究已因不良反应而暂停。但一项II期临床研究报道，toripalimab(抗PD-1抗体)联合化疗在奥希替尼耐药后无EGFR T790M突变的患者中取得了50%的ORR和7.0个月的中位PFS时间，因此，免疫治疗能否成为第三代TKIs耐药后的治疗策略仍需进一步研究。针对化疗，osimertinib耐药后发生SCLC转化、没有可靶向的突变位点或耐药机制不详的患者，化疗是一种选择，此外，化疗是否能延缓对第三代EGFR-TKIs的耐药尚不清楚，期待相关临床研究的结果。

结论和展望

第三代EGFR-TKIs的耐药机制十分复杂，不同患者之间和同一患者肿瘤的不同部位都存在异质性。因此，基于组织样本与血液ctDNA的NGS测序来阐明三代EGFR-TKIs的耐药机制进而指导进一步治疗具有重要意义，有利于临床研究新型联合疗法来克服耐药。目前，大多数联合疗法仍在研究中，其中一些在临床前阶段显示出令人满意的结果，但在临床试验中失败。因此，未来还需要开展更多的研究，进一步了解第三代EGFR-TKIs耐药的复杂信号通路，并在NGS的指导下找到克服第三代EGFR-TKIs耐药的最佳联合治疗方式。但如何在联合治疗的过程中减少不良反应的发生也是一个重要问题。

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