近年来，免疫治疗在胃肠道肿瘤围术期的探索可谓如火如荼。多项研究显示，免疫联合治疗在胃肠道肿瘤的新辅助治疗、辅助治疗和转化治疗中具有良好的应用前景，有望为胃肠道肿瘤患者带来更好的生存获益。随着免疫治疗的精准人群及联合模式等方面的深入探索，免疫联合治疗将为胃肠道肿瘤治疗带来革命性的改变。
【肿瘤资讯】特邀南通大学附属肿瘤医院的高志斌教授胃肠道肿瘤围术期免疫治疗进展进行分享。
本期特邀专家—高志斌 教授
中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员
中国抗癌协会江苏胃癌专业委员会委员
中国医师协会江苏外科分会委员
南通市肿瘤防治联盟胃肠肿瘤专业委员会主委
南通市中西医结合学会外科副主任委员
胃癌围术期免疫治疗及转化治疗成果喜人，未来可期
高志斌教授：首先，就新辅助免疫治疗在胃癌中的应用前景而言，目前在胃癌围术期指南中主要推荐方案仍为新辅助化疗，但是新辅助化疗的病理学完全缓解（pCR）率仅为5%~10%。近年来免疫治疗在胃癌围术期进行了积极探索，尽管不同研究的设计有所区别，但均提示免疫联和治疗可以提高胃癌患者术前新辅助治疗的客观缓解率（ORR）。
其一，在PD-1抑制剂联合化疗方面，Ⅱ期临床WuhanUHGI001研究探索了替雷利珠单抗联合SOX方案（替吉奥+奥沙利铂）在局部进展期胃癌或食管胃结合部癌（G/GEJ）新辅助治疗中的应用。结果提示[1]，替雷利珠单抗联合SOX方案用于进展期G/GEJ新辅助治疗的pCR率达到25%，主要病理缓解（MPR）率达到53.1%，疾病控制率（DCR）高达90.6%。此外，研究结果也显示，替雷利珠单抗联合SOX方案的1年无复发生存（RFS）率和总生存（OS）率可分别达到90%和91.4%，相较既往化疗的历史数据有明显提高。这均提示免疫联合治疗在G/GEJ的新辅助治疗和转化治疗中具有良好应用前景。
其二，在PD-1抑制剂联合抗血管生成药物方面，临床II期单臂TAOS-3B研究评估了替雷利珠单抗联合阿帕替尼和奥沙利铂加替吉奥在Borrmann IV型、大体积Borrmann Ⅲ型及Bulky N局部进展期胃癌新辅助治疗的有效性和安全性。中期研究结果显示[2]，在25例可评估患者中有23例患者实现部分缓解（PR）,2例疾病稳定（SD），ORR为92%，疾病控制率（DCR）为100%，R0切除率为100%。6例（24%）患者术后达到pCR，9例（36%）达MPR。这一数据证实，替雷利珠单抗联合阿帕替尼与SOX方案用于Borrmann IV型、大体积Borrmann III型及Bulky N局部进展期胃癌的围术期治疗有较好的抗肿瘤活性。
其三，在PD-1抑制剂联合放化疗方面，单中心、单臂、Ⅱ期临床研究Neo-PLANET研究探索了PD-1单抗联合新辅助同步放化疗在局部进展期胃上部腺癌治疗中的有效性及安全性。结果显示[3]，33例患者（91.7%）施行手术，全部达到R0切除，pCR率为33.3%（12/36），44.4%（12/36）的患者达到MPR，共77.8%（28/36）的病例术后病理检查淋巴结阴性，患者整体耐受良好。该研究认为在局部进展期胃上部腺癌新辅助治疗中，传统放化疗联合免疫检查点抑制剂在维持疗效的同时仍可以保证较好的患者耐受，但仍需更高等级研究进一步验证。
其四，在PD-L1联合化疗方面，II期单臂PANDA研究探索了PD-L1单抗联合DOC方案在可切除G/GEJ新辅助治疗中的有效性及安全性。其结果显示[4]，入组的20例患者中整体pCR率为45.0%（9/20），MPR率为70.0%（14/20）；中位随访时间29个月，无病生存（DFS）率为75%（15/20），达到MPR的病例均未出现疾病复发，仅有2例出现Ⅲ/Ⅳ级不良反应。该研究显示，与历史对照组相比，在新辅助化疗基础上联合免疫治疗可提升病理缓解率，但仍待大样本随机对照研究验证。
概而言之，对于胃癌患者来说，尽管免疫治疗逐渐成为胃癌治疗的重要手段，免疫治疗的应用有望为胃癌围术期治疗带来生存获益，但是无论是精准人群，还是联合模式仍有很多问题需要进一步解答。除去既往了解到的生物标志物（biomarker）结果，还有更多的生物标志物研究方向值得去探索证实，以期为临床提供更多的治疗指导。
在胃癌术后辅助免疫治疗的探索方面，ATTRACTION-5研究[5]的最新结果虽然未有显著的统计学差异，但值得注意的是，在亚组分析中PD-L1≥1%的患者能够在化疗联合免疫治疗治疗中得到显著获益，这意味着对于PD-L1表达阳性的患者，采用PD-1单抗治疗仍具有重要价值。因此，鉴于上述多项研究成果的相继公布，未来胃癌围手术期治疗的标准方案仍有待探索。
结直肠癌免疫治疗如火如荼，MSI-H/dMMR新辅助免疫疗效突出
高志斌教授：回顾近10年国内外对于结直肠癌免疫治疗的探索，自2015年首次报道微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复基因缺陷（dMMR）是结直肠癌免疫治疗的敏感人群，后续多个研究也证实免疫治疗用于MSI-H/dMMR人群后线、一线至新辅助治疗有突破性疗效，如KEYNOTE-016、CheckMate-142对于晚期结直肠癌的探索以及NICHE研究用于MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌新辅助治疗的探索，取得了令人喜人的结果。
荷兰的单臂NICHE研究是结直肠癌免疫新辅助治疗的开创性研究，结果表明[6]，PD-1单抗联合伊匹单抗新辅助治疗dMMR 局部晚期结肠癌患者的MPR率可达到95%，而错配修复蛋白正常（pMMR）组为20%；dMMR组的pCR率为60%，患者获益明显。
NRG-GI002研究对局部进展期直肠癌全程新辅助治疗联合免疫治疗的疗效和安全性进行了评估。长期结果提示[7]，全程新辅助治疗联合PD-1单抗可显著改善患者的3年OS。因此综合目前的数据来看，结直肠癌中免疫治疗的应用前移可谓势不可挡。
2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中的LBA5公布的一项前瞻性研究显示[8]，针对14名MSI-H的Ⅱ期或Ⅲ期结直肠癌患者使用抗PD-1单药Dostarlimab新辅助治疗6个月，实现100%完全临床缓解（cCR），从而豁免了手术。这一出色的研究成果为未来结直肠癌患者豁免手术实现治愈展现了美好前景。
美国NCCN指南2022V1版推荐[9]，对初始不可切除的局部进展期的dMMR /MSI-H结直肠癌采用免疫新辅助治疗，如T4b、dMMR /MSI-H患者可以采取传统的FOLFOS、CapeOX化疗方案，抑或是免疫单药或者双免方案。我国《CSCO结直肠癌诊疗指南2023版》推荐[10]，对于所有未发生远处转移的结直肠癌，如果计划进行新辅助治疗，都要基于MMR/MSI状态进行调整，即只要患者为MSI-H，则其他新辅助治疗都要让位于新辅助免疫治疗。
对于结直肠癌中占比更大的微卫星稳定（MSS）型患者，免疫联合治疗在局部进展期结直肠癌的新辅助治疗中也取得了一些进展。如VOLTAGE-A研究[11]，针对局部晚期直肠癌采用新辅助放化疗联合免疫治疗，主要研究终点显示MSS型肠癌患者的pCR率达到30%，疗效尚可。前瞻性、II期研究PANDORA研究[12]，对局部晚期直肠癌患者使用卡培他滨同步放疗后，继以免疫治疗，在55例可评价的患中，临床反应率达到了81.8%，pCR率为32.7%，疗效较好。我国《CSCO结直肠癌诊疗指南2023版》推荐[10]，MSS型局部进展期直肠癌患者可在参与临床研究或在多学科诊疗（MDT）模式下，决定是否在放化疗基础上联合PD-1单抗治疗。因为多项小样本临床研究显示，不论是短程还是长程，术前新辅助放化疗联合PD-1单抗有可能进一步提高疗效。目前，免疫联合策略应用于结直肠癌新辅助治疗的研究在不断开拓，期待它们能带来更好的结果。
此外，我国针对pMMR人群的研究结果进展是非常缓慢的。一项评估局部晚期结直肠癌患者行术前长程放化疗联合替雷利珠单抗新辅助治疗后行直肠全系膜切除术的有效性和安全性研究显示[13]，接受该方案治疗的患者的pCR率为44.8%，ORR达到100%，R0切除率为100%，保肛率为89.8%，该单臂II期研究表明，对于non-MSI-H/pMMR局部进展期低位直肠癌患者应用替雷利珠单抗联合长程放化疗，在术后显示良好的pCR率，可控的毒性和术后并发症。
对于结直肠癌免疫辅助治疗，全世界范围内都在如火如荼开展。目前，ATOMIC研究（NCT02912559）、POLEM研究（NCT03827044）等对MSI-H/dMMR结直肠癌患者使用免疫联合化疗辅助治疗的Ⅲ期临床研究正在进行，期待这些研究结果的发表。另一方面，MSS患者占结直肠癌的大多数，对于此类患者免疫治疗是否可行也需深入研究。相信随着未来更多的研究结果的公布，结直肠癌的治疗格局将会发生革命性的改变。
“量体裁衣”式精准治疗渐入佳境，新免疫治疗标记物仍在探索
高志斌教授：在胃癌领域，免疫治疗对局部晚期胃癌围术期的治疗已取得了良好的临床结果。胃癌分子诊断和分子分型可对免疫治疗的潜在获益人群进行更精准的筛选，从而进一步提高胃癌免疫治疗的疗效。深入理解胃癌的分子特征和病理特征，根据不同病理分型和分子分型选择不同的治疗方案，有助于开发新的免疫药物，推动诊疗革新，促使胃癌免疫治疗更为精准。
在结直肠癌领域，器官保留成为直肠癌新辅助治疗的新方向，期待未来随着新辅助治疗方案的优化和医学影像学的发展，会有更多的结直肠癌患者在新辅助治疗后能够进入等待观察策略中。目前这一探索在临床上取得了一定的进展。就当下而言，对于MSS型肠癌，仅极少部分POLE/POLD1突变患者对免疫治疗有反应，因此免疫治疗的临床疗效及围术期的探索方向仍有待深入探讨，同时还应注意不同治疗模式对PD-1单抗的影响。
此外，在新的免疫治疗标记物的寻找方面还需进一步探索，如TMB、预后不良生物标记物的探索，以及其他新的标志物的预测疗效等，包括肿瘤新抗原负荷、CpG岛甲基化、免疫评分等，以期让个体化治疗、精准化治疗更加深入人心，为胃肠道肿瘤患者带来更多临床获益。
重视多学科规范化诊疗，致力更长生存与更高生活质量
高志斌教授：我院在胃肠道肿瘤诊疗方面的特点与特色，一是我院重点关注胃肠肿瘤的早诊早治。我院是全国首批落实胃肠道肿瘤早诊早治的单位，每年约有20万个家庭参与胃肠道肿瘤的早诊早治工作。二是重视多学科诊疗（MDT），包括门诊MDT和住院后的MDT。多学科团队包括外科、肿瘤内科、影像科、病理科、麻醉科等多个学科。三是微创技术方面，目前我院超过50%的胃肠道肿瘤患者都是进行微创治疗，通过腹腔镜探查和手术治疗。目前我院机器人手术尚未开展，但相关设备已在购置中。四是积累大量保护器官功能的成熟经验。例如，对于食管胃结合部癌，在近端胃切除后进行食管残胃的吻合保留，可减少食管胃反流；对于低位、超低位直肠癌进行保肛，通过放疗与化疗的联合，或是放疗与免疫治疗的联合，让更多的患者进入观察等待期（Watch & Wait）。五是胃肠道肿瘤的特色护理。我院有专门的造口护理团队，对肠癌人工造口患者进行护理，以帮助其手术后生活质量的提高。
[1] Tao K，Yin Y,Lin Y，et al. Neoadjuvant PD-1 inhibitor tislelizumab combined with s-1 plus oxaliplatin in patients with local advanced gastric cancer or gastroesophageal junction adenocarcinoma: Interim results of a single-arm，phase II trial[J]. J Clin Oncol,2022,40(supp l4):300.
[2] Chen L, Ye Z, Liu G, et al. Tislelizumab combined with apatinib and oxaliplatin plus S1 as neoadjuvant therapy for Borrmann IV large Borrmann III type and bulky N positive advanced gastric cancer: a single-arm multicenter trial (TAOS-3B-Trial)[EB/OL]. 2022 ESMO-IO,abs 85P.
[3] Tang ZQ,Wang Y,Liu D,et al. 1385P Phase II study of neoadjuvant camrelizumab combined with chemoradiation for locally advanced proximal gastric cancer(Neo-PLANET，NCT03631615)［J］. Ann Oncol，2021，32(suppl 5):1049.
[4] Lonardi S, et al. Initial panitumumab plus fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin or plus fluorouracil and leucovorin in elderly patients with RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: the PANDA trial by GONO Foundation[J]. J Clin Oncol,2023,3:JCO2300506.
[5] 金鹏, 梁寒. 免疫治疗联合化疗能否作为胃/胃食管结合部腺癌术后辅助治疗方案-ATTRACTION-5研究结果解析[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(15): 809-810.
[6] Verschoor YL, et al.Neoadjuvant nivolumab, ipilimumab, and celecoxib in MMR-proficient and MMR-deficient colon cancers: Final clinical analysis of the NICHE study[EB/OL].2022 ASCO,#3511.
[7] GeorgeTJ, Yothers G, Rahma OE, et al. Long-term results from NRG-GI002: A phase II clinical trial platform using total neoadjuvant therapy (TNT) in locally advanced rectal cancer (LARC). 2023 ASCO-GI, abs7.
[8] Cercek A, Lumish MA, Sinopoli JC, et al. Single agent PD-1 blockade as curative-intent treatment in mismatch repair deficient locally advanced rectal cancer. 2022 ASCO,LBA5.
[9] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Rectal Cancer, Version1. 2022.
[10] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2023版.北京：人民卫生出版社，2023.
[11] Yuki S, Bando H, Tsukada Y, et al. J Clin Oncol, 2020, 38(15_suppl):4100.
[12] Tamberi S, et al.A phase II study of capecitabine plus concomitant radiation therapy followed by durvalumab (MEDI4736) as preoperative treatment in rectal cancer: PANDORA study final results.2022 ASCO,LBA3513.
[13] Yang ZY, et al. Safety and efficacy evaluation of long-course neoadjuvant chemoradiotherapy plus tislelizumab followed by total mesorectal excision for locally advanced rectal cancer: Intermediate results of a multicenter, phase II study. 2022ESMO,47P.
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