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【超凡联盟】曹国春教授：食管癌免疫治疗全线布局，替雷利珠单抗引领新浪潮

2023年12月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，国产免疫检查点抑制剂在晚期食管癌治疗领域屡获重磅突破，特别是其中的佼佼者替雷利珠单抗不仅折桂获批最多适应证的国产PD-1单抗，而且已经完成从后线到晚期一线，乃至围术期的布局，开启了食管癌治疗新的篇章。

【肿瘤资讯】特邀江苏省肿瘤医院的曹国春教授就食管癌围术期免疫治疗进展，以及国产免疫检查点抑制如何走向世界进行分享。

本期特邀专家—曹国春教授

曹国春教授

博士，江苏省肿瘤医院内科主任医师,病区主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤专家委员会副主任委员
北京癌症防治学会食管癌专委会副主任委员
国家肿瘤质量控制中心食管癌质控专家组委员
国家肿瘤质量控制中心鼻咽癌质控专家组委员
中国抗癌协会鼻咽癌专委会委员
中国医师协会头颈部肿瘤专委会委员
中国医师协会食管癌学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专委会委员
中国老年学学会肿瘤康复委员会委员
江苏省抗癌联盟食管癌专委会副主任委员
江苏省肿瘤质量控制中心食管癌质控专家委员会副主委
江苏省抗癌协会食管癌专委会常委
江苏省抗癌协会头颈肿瘤专委会常委

探索更好的生存获益，食管癌围术期免疫治疗前景可期

曹国春教授：食管癌早期症状隐匿，大多数患者在发现时已处于中晚期。目前食管癌的治疗仍是以手术为主的综合治疗，早期食管癌5年生存率较高，可达到80%以上，而局部晚期食管癌的5年生存率则不足30%，术后复发率接近50%。因此针对食管癌围术期的治疗便显得极为重要。

在食管癌新辅助治疗领域，早先基于CROSS研究和NEO-CRTEC5010研究奠定了食管癌新辅助同步放化疗的基础，而发布于2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的JCOG9907研究结果则证实了新辅助DCF化疗方案的出色疗效。因此美国国立癌症综合网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南将新辅助同步放化疗作为局部晚期食管鳞癌的首选一线治疗方案；而CSCO指南和日本的指南亦将新辅助化疗DCF方案作为局部晚期食管鳞癌的一线Ⅰ级专家推荐。因此，目前有循证医学证据的食管癌新辅助治疗方案，主要为新辅助同步放化疗和新辅助化疗。

由于食管癌的远处转移率依然较高，为寻找更好的局部控制和远期生存的治疗方案，新辅助免疫治疗成为新的希望。在2022年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO-IO）大会公布的TD-NICE研究显示，替雷利珠单抗联合化疗用于新辅助治疗的病理完全缓解率（pCR）可以达到50%。而在2023 ESMO-IO大会上所公布的由中国医学科学院肿瘤医院李印、王鑫等教授开展的NEXUS研究，亦显示放化疗联合替雷利珠单抗的新辅助转化治疗可以给不可切除局部晚期食管鳞癌患者带来100%的R0切除率，61.5%的pCR率以及76.9%的主要病理缓解率（MPR），结果令人振奋。诚然，当前食管癌新辅助免疫治疗尚处于探索阶段，未有大型Ⅲ期临床研究结果发布，证据级别尚不充分，但相关研究已在进行中。

在食管癌辅助治疗领域，基于CheckMate-577研究的成功，对于新辅助同步放化疗后，手术治疗没有达到pCR的食管癌患者，美国NCCN指南和我国发布的《中国食管癌围术期免疫治疗专家共识》均推荐使用免疫治疗进行维持治疗。但对于食管癌术后辅助放疗或同步放化疗，相关证据级别并不太高，因此NCCN指南并不推荐术后使用辅助治疗，尤其是鳞癌，仅对于未达到R0切除的患者建议使用一些辅助治疗手段，但证据级别不高。

总体而言，免疫治疗的出现开启了食管癌围术期治疗的新局面，未来将占据重要地位。

全线布局引领食管癌治疗新征程，替雷利珠单抗表现出色走出国门

曹国春教授：在晚期食管癌治疗领域，目前国产PD-1抑制剂已有5款药物获批适应证，分别是卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、斯鲁利单抗、信迪利单抗以及替雷利珠单抗。替雷利珠单抗是其中获批适应证最多的一款PD-1单抗，目前替雷利珠单抗已经完成从后线到晚期一线的全线布局，引领食管癌治疗新的浪潮。

例如，在二线治疗上，早在2021年ASCO年会上，RATIONALE-302研究结果的发布就颇为吸睛。RATIONALE-302研究旨在评估替雷利珠单抗对比化疗在局部晚期或转移性食管鳞癌二线治疗中的有效性和安全性。结果显示，替雷利珠单抗抗肿瘤效果显著，可使死亡风险下降30%，并且安全性远远优于化疗组，无论是治疗期间出现的≥3级不良事件（46% vs 68%），还是≥3级治疗相关不良事件（19% vs 56%），替雷利珠单抗组的发生率均低于化疗组。基于该研究结果，替雷利珠单抗在我国获批食管癌二线治疗适应证，并被纳入国家医保，同时基于该研究结果，替雷利珠单抗也被欧盟委员会（EC）获批用于经治晚期或转移性食管鳞癌。此外，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理替雷利珠单抗用于一线晚期食管鳞癌患者的上市许可申请。

在一线治疗方面，替雷利珠单抗也是最早一批探索食管癌一线免疫联合治疗的PD-1单抗。早在Ⅱ期临床研究RATIONALE-205研究中替雷利珠单抗就已展现出强劲实力——客观缓解率（ORR）高达46.7%，中位疾病缓解持续时间（DoR）达12.8个月，中位无进展生存期（PFS）达10.4个月，1年总生存（OS）率达50%。而紧随其后由中国学者牵头开展的全球多中心临床研究RATIONALE-306研究，在2023年ESMO会议发布的2年随访数据更是刷新了当时的最长生存记录，替雷利珠单抗联合化疗组的中位OS达到了17.2个月，显著降低死亡风险，且不限PD-L1表达，实现全人群获益。该研究结果的发布为全球食管鳞癌一线治疗提供了高级别循证医学证据，有望改写全球食管鳞癌一线治疗指南。而基于该研究结果，替雷利珠单抗被国家药品监督管理局（NMPA）批准联合化疗用于不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌的一线治疗。

中国创新药走出国门，具备全球视野为布局关键

曹国春教授：既往肿瘤创新药基本来自海外，我国的肿瘤患者为了得到及时的治疗，往往颇费周折。近年来，在一批国内创新药企的努力下，这种窘境得以改写。目前，国内已有多款国产原研PD-1/PD-L1单抗获批上市，为肿瘤患者带来了更多的选择和希望。其中，替雷利珠单抗作为国产原研PD-1单抗的代表，已被欧盟委员会（EC）批准用于经治晚期或转移性食管鳞癌成人患者，并且美国FDA也已受理其用于一线晚期食管鳞癌的上市许可申请。当前中国的PD-1/PD-L1单抗已经立足中国，走向世界，而我国的原研抗肿瘤新药也从跟跑逐渐向领跑趋势发展。

对于中国原研药走向世界，有以下两个方面需要在今后的临床研究中引起重视：一是人群覆盖要具有广泛性与代表性，即在设计之初就要考虑产品未来走出国门的可能。而对于受试人群要依据不同地区食管癌的发病率进行入组，这样既尊重了科学，又能兼顾全球不同地区的患者。二是在药物搭配上要以当地临床专家的处方习惯和当地的指南为指导，也即在选择联合治疗方案时，不仅要考虑到中国患者的使用，还要考虑到今后走向全球的需求，即要具备全球视野。

以RATIONALE-306研究为例，其入组人群以中国患者为主，但同时兼顾欧洲、北美及日本等国家和地区的受试者，入组患者的地区分布与全球食管癌的发病区域高度一致。其选择的治疗方案使用了紫杉或氟尿嘧啶加铂类，覆盖了欧美国家及我国常用的方案。而RATIONALE-302研究的设计也同样兼顾了全球各地的需求。而正是基于RATIONALE-306、RATIONALE-302等研究的出色设计，为替雷利珠单抗走出国门奠定了基础，也为我国创新药走出国门提供了重要借鉴。相信随着我国创新药的不断崛起，中国制药立足中国，走向全球不再是梦想！

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕

2023年12月12日

梁留峰

叶县人民医院 | 消化内科

学习国产免疫检查点抑制剂在晚期食管癌治疗的应用