第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）以线下结合线上的方式举行。ASH年会是全球血液学领域最大最全面的涵盖恶性与非恶性血液疾病的国际盛会，每年都会公布和发表世界各国的最前沿的研究进展和突破性临床数据。近日，格菲妥单抗获NMPA附条件批准上市，用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者，成为了国内获批的首款CD3/CD20双抗。与此同时，格菲妥单抗的多项研究数据惊艳亮相ASH年会。【肿瘤资讯】对此次ASH公布的相关内容进行了整理，并特邀河南省肿瘤医院刘艳艳教授和四川大学华西医院邹立群教授对研究进行解读以及分享治疗观点，以供参考。
道阻且艰，R/R DLBCL患者生存现状亟待改善
目前，尽管一线免疫化疗方案可以治愈约60%的患者，但仍有40%的患者对传统免疫化疗产生耐药性或出现复发情况。对于复发/难治性DLBCL（R/R DLBCL）患者来说，挽救性化疗序贯造血干细胞移植是标准的二线治疗方案。然而，在临床实践中，符合移植条件的患者不到50%，其中只有一半对化疗具有敏感性。此外，部分接受造血干细胞移植的患者仍然会出现复发的情况。因此，总体而言，二线DLBCL患者的治愈率不足10%。随着复发次数和治疗线数的增加，DLBCL变得越来越难治，尤其是在三线治疗阶段。目前临床上缺乏针对这一阶段的标准治疗方案，导致患者的预后非常差。传统免疫化疗在这种情况下的有效率仅为20~30%，中位总生存期仅为5.9~8个月。因此，迫切需要有效的治疗手段来提高患者的缓解率，减少疾病复发，并延长患者的生存期。
破晓之光，格菲妥单抗治疗多线经治LBCL患者展现持久疗效
格菲妥单抗是一款2:1结构的IgG1样全人源化双特异性抗体，具有两个CD20结合域和一个CD3结合域。2：1独特的结构，一方面增加了CD20阳性表达的淋巴瘤细胞的靶向性，同时通过重定向CD3效应T细胞分布到肿瘤细胞表面或周围发挥抗肿瘤作用。NP30179关键II期研究中，格菲妥单抗固定周期治疗155例重度经治LBCL患者，IRC评估的CR率为40%， ORR为52%。此次ASH会议上口头汇报了此项研究的长期随访结果，并对既往接受CAR-T细胞治疗的患者和按基线总代谢肿瘤体积（TMTV）进行了亚组分析[1]。
患者基线特征：患者的中位既往治疗线数为3（范围2-7），33%的患者接受过CAR-T细胞治疗，85%的患者对末线治疗难治。
CR患者的长期生存结果：中位随访32.1个月，大多数CR（34/62；55%）患者在数据截止时仍处于持续缓解状态，中位CR持续时间（DoCR）为26.9个月；治疗结束时（EOT）CR患者在18个月时的PFS和总生存（OS）率分别为67%和81%（图1）。
接受过CAR-T治疗患者人群的疗效：在既往接受CAR-T细胞治疗的患者中（n=52），CR率与总体人群相当（分别为37%和40%），中位DoCR为22.0个月（95% CI：6.7-NE），24个月DoCR率为33.1%（图1）。
TMTV亚组分析：144例患者可获得基线TMTV，中位数为128.7mL（范围：0–3820；数据截止日期：2023年1月16日）。TMTV越高，发生≥2级细胞因子释放综合征（CRS）事件的风险越高。TMTV 第一、第二、第三和第四四分位数发生≥2 级CRS的患者比例分别为2.8%、11.1%、16.7%和38.9%（卡方=16.273；自由度=1；p<0.0001）。基线TMTV高于或等于中位数（n=72）的患者24个月PFS率为11.8%（95%CI:6.0-23.5），相比之下，基线TMTV低于中位数（n=72）的患者的24个月PFS率为41.6%（95%CI:31.1–55.6）。
图1. 缓解率和DoCR情况
长期随访表明，对于R/R LBCL，使用固定疗程的格菲妥单抗具有潜在的长期生存获益。大多数 EOT时CR患者仍处于缓解状态，并且没有观察到新的安全信号。既往接受过CAR-T治疗的患者的CR率和CR持续时间与总体人群一致。亚组分析数据显示，较高的基线TMTV与 ≥2 级 CRS的风险增加相关；与此同时，基线TMTV可能成为PFS的预后因素。
强强联合，格菲妥单抗+维泊妥珠单抗固定周期治疗LBCL患者继续表现持久反应
格菲妥单抗单药可发挥持久抗肿瘤作用，和其他机制新型药物进行联合能否进一步提高疗效？维泊妥珠单抗（Pola）作为一种靶向 CD79b 的抗体药物偶联物，与格菲妥单抗具有互补的作用模式，几乎没有毒性叠加。一项开放标签、多中心Ib/II期研究（NCT03533283）中，格菲妥单抗联合Pola固定周期方案在R/R LBCL患者中表现出持久的反应和可控的安全性（Hutchings et al. ICML 2023）。此次ASH会议上以壁报的形式展示包括高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）和既往接受CAR-T细胞治疗患者在内的最新随访结果[2]。
患者基线特征：截至数据截止日期（2023年1月25日），111例患者接受了≥1剂研究药物治疗。中位年龄为68岁（23-82岁）；DLBCL（NOS）、HGBCL、转化性滤泡性淋巴瘤（trFL）和原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）患者比例分别为50.5%、24.3%、23.4%和1.8%。大多数患者对末线治疗无效（71.2%）。中位既往治疗线数为2（范围1-7；61.3%的患者接受过≥2线），24.3%的患者既往接受过CAR-T细胞治疗。
疗效：109例疗效可评估疗效患者中，ORR和完全代谢缓解率（CMR）分别为78.0%和56.0%。HGBCL患者（n=25）的ORR和CMR率分别为60.0%和44.0%；既往接受CAR-T细胞治疗患者（n=27）的ORR和CMR率分别为77.8%和44.4%。61例CR患者的6个月和12个月 DoCR率分别为89.2%和73.1%（图2）, HGBCL患者（n=11）的6个月和12个月DoCR率均为100%。中位随访13.0个月，中位PFS为10.4个月（图2）。中位生存期随访15.2个月后仍未达到中位OS。
图2. 患者的DoCR和PFS结果
安全性：最常见的不良事件（AE）是CRS，大部分为1-2级（45.4%[1级，30.5%；2级，13.9%]）。27例（24.3%）出现周围神经病变（均为1-2级）。3例患者发生了可能与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）一致的AE，均为1-2级。61.3%的患者报告3-4级AE，其中中性粒细胞减少最常见（29.7%）。9.9%的患者因AE停药（6.3%的患者停用Pola；9.0%的患者停用格菲妥单抗）。
该研究表明格菲妥单抗联合维泊妥珠单抗固定周期治疗包括HGBCL和既往接受CAR-T细胞治疗在内的多线经治LBCL患者（大多数对末线耐药）表现出高缓解率和持久疗效。安全性可控，CRS和可能与ICANS一致的AE发生率较低。
再度挑战，CAR-T经治B细胞淋巴瘤患者接受格菲妥单抗单药可显著延长生存
CAR-T治疗改善了R/R-DLBCL患者的预后。然而，根据法国DESCAR-T注册研究，40%-60%的患者将经历复发或进展，中位OS低于6个月。NP30179研究的长期随访结果已证实格菲妥单抗治疗多线经治DLBCL患者的持久疗效，本次ASH会议上口头报告了另一项II期多中心研究的初步分析结果，探索了格菲妥单抗治疗CAR-T经治非霍奇金B细胞淋巴瘤患者的疗效和安全性[3]。
患者基线特征：截至2023年6月2日，共有67例患者入组，其中63例患者（队列1中44例患者，队列2中19例患者）接受了≥1剂研究药物治疗。队列1患者均为DLBCL，队列2纳入滤泡性淋巴瘤(n=6)、套细胞淋巴瘤(n=5)、转化性滤泡性淋巴瘤(n=4)、转化性边缘区淋巴瘤(n=2))、原发性纵隔B淋巴瘤(n=1)或t-华氏巨球蛋白血症(n=1)患者。13例（20.6%）为难治性（对CAR-T治疗无应答），50例（79.4%）为复发/进展，其中15例（30%）在输注CAR-T后1-3个月之间、18例（36%）在3-6个月之间以及17例（34%）>6个月复发/进展。
疗效：中位随访9.7个月，队列1的中位OS为17.6个月（90%CI：8.3-19.7），达到主要终点。队列2的中位OS未达到（90%CI：6.4-NR）。队列1和2的最佳ORR分别为65.9%（CMR率 36.4%）和57.9%（CMR率 52.6%）。队列1和2的中位DoCR分别为19.7个月（95%CI:4.9-19.7）和未达到（95%CI:2.8-NR），中位PFS分别为4.9个月（队列1，95%CI:2.6-19.7）和4.1个月（队列2，95%CI:1.4-NR）。
安全性： 9例患者（14.3%）出现CRS，均为1-2级（1级:3例，2级:6例），2例患者2级出现神经系统事件。观察到≥3级血液学AE：中性粒细胞减少22例（33.3%），血小板减少9例（11.1%），贫血7例（11.1%）。18例（28.6%）出现SAE，主要是感染（17例，其中9例与新冠肺炎相关）。
CAR-T细胞治疗后首次复发/进展接受格菲妥单抗单药治疗，患者的OS显著延长。格菲妥单抗表现出深度而持久的反应和可控的安全性。
四川大学华西医院肿瘤中心
美国哈佛大学医学院博士后
科副主任，淋巴瘤专业带头人
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学学组副组长
中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会常委
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
中国医药教育协会淋巴疾病和淋巴肿瘤专委会委员
中国女医师协会临床肿瘤专委会委员
四川省卫生健康委学术技术带头人
四川省抗癌协会淋巴瘤专委会前／候任主任委员
格菲妥单抗采用12个固定周期治疗方案，相比其他双特异性抗体，这种治疗方式能更好地控制了药物毒性，并且无需终身用药。格菲妥单抗因其良好的安全性和有效性而备受关注，目前还在积极与其他新药进行联合应用，以进一步提高治疗效果。最新的研究表明，格菲妥单抗联合Pola治疗R/R LBCL患者的CR率达到了56.0%，即使在对挽救化疗不敏感的HGBCL高危患者人群中，CR率也达到了44.0%，提示格菲妥单抗联合Pola是这部分患者潜在的重要治疗选择。含格菲妥单抗的联合治疗方案可以进一步提高治疗效果并且安全性可控，有希望在未来成为临床实践中治疗DLBCL的重要策略之一。
郑州大学附属肿瘤医院副院长
河南省肿瘤研究院淋巴瘤研究所所长
郑州大学附属肿瘤医院淋巴综合内科主任
上海交通大学内科学博士，美国Nebraska大学医学中心博士后
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委
中国老年医学学会血液学分会常委
CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会青年委员
河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
河南省医学会肿瘤学分会常委
河南省卫生系统优秀归国人才，河南省学术技术带头人，获河南省卫生优秀中青年科技创新人才突出贡献奖
NP30179研究长期随访结果显示，格菲妥单抗治疗后获得缓解的LBCL患者大部分为CR，这意味着患者的肿瘤病灶灭活，达到了较高的缓解深度。并且大多数达到CR的患者可以持续处于缓解状态，中位DoCR超过2年，达到26.9个月。NP30179研究证明了格菲妥单抗固定周期治疗具有持久的疗效优势。不仅如此，我们在多个研究中看到格菲妥单抗对于CAR-T治疗失败的DLBCL及其他B细胞淋巴瘤患者依然表现出深度而持久的治疗活性，为这部分难治患者带来了希望。总之，格菲妥单抗为R/R DLBCL及其他B细胞淋巴瘤患者提供了重要的治疗选择，尤其是对于那些传统治疗方法无效的患者而言。
1. Martin Hutchings, et al. 2023 ASH Oral 433.
2. Martin Hutchings, et al. 2023 ASH Poster 4460.
3. Pierre Sesques, et al. 2023 ASH Oral 893.
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