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【2023 ASH】王黎教授，张薇教授：POLARIX研究深度解析，维泊妥珠单抗赋能一线DLBCL精准治疗

2023年12月10日

第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）以线下结合线上的方式举行。ASH年会是全球血液学领域最大最全面的涵盖血液疾病的国际盛会，每年都会公布和发表世界各国的最前沿的研究进展和突破性临床数据。作为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）领域全球首个获批的针对CD79b靶点的抗体药物偶联物（ADC），维泊妥珠单抗相关的研究备受瞩目。POLARIX研究中，与R-CHOP方案相比，维泊妥珠单抗（简称Pola）联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（Pola-R-CHP）一线治疗DLBCL患者显示出无进展生存（PFS）方面的获益，并且随着时间的延长，长期生存优势得到保持。而对于不同遗传学分子亚型DLBCL患者在POLARIX研究中疗效如何；哪些高危分子学因素更能从Pola-R-CHP方案中获益；以及外血循环肿瘤DNA（ctDNA）能否代替肿瘤组织用于DLBCL的基因分型；这些关键问题的答案仍是DLBCL诊治过程中临床专家热切关注的焦点。【肿瘤资讯】对此次ASH公布的多项POLARIX研究探索性分析进行整理，并特邀上海交通大学附属瑞金医院王黎教授和北京协和医院张薇教授对研究进行解读以及分享治疗观点，以供参考。

POLARIX研究深度分析：Pola-R-CHP方案一线治疗DLBCL COO分型之外的临床获益

DLBCL是一组具有高度异质性的疾病，有研究表明R-CHOP治疗一些DLBCL分子亚型的预后不佳，包括EZH2突变/BCL2易位 (EZB亚型)、MYD88/CD79B 突变 (MCD亚型），以及暗区基因表达特征（DZsig）。这些分子分型方式已超越细胞起源 (COO) 分类，更加细致且揭示疾病本质。在最新POLARIX研究事后探索性分析中，研究者探讨了接受 Pola-R-CHP 与 R-CHOP 治疗的患者中分子定义的DLBCL亚型的比例和临床结局。

DZsig^Pos患者接受Pola-R-CHP治疗后PFS有显著改善，而DZsig^Pos患者中有95.4%为生发中心B细胞样(GCB)DLBCL

根据641例患者（Pola-R-CHP, n=318; R-CHOP, n=323）的RNAseq全局GEP检测确定的暗区基因表达特征（DZsig）分组，76例GCB和1例未分类亚型（12.0%， Pola-R-CHP, n=37; R-CHOP, n=40））为DZsig^Pos。22.7%的GCB亚型DLBCL重新分类为DZsig^Pos（图1）。DZsig^Pos患者中，103例(95.4%)为生发中心B细胞样(GCB)DLBCL。

1210【2023+ASH】王黎教授，张薇教授：POLARIX研究深度解析，维泊妥珠单抗赋能一线DLBCL精准治疗12-8（5）'2357.png 图1. GCB亚型重新分类为DZsigPos的比例

DZsig^Pos患者中，接受Pola-R-CHP治疗较接受R-CHOP治疗的患者，PFS显著改善（HR 0.47，95％CI：0.24～0.95）（图2）。而在R-CHOP组中，与DZsig^Neg/IndGCB-DLBCL组相比，DZsig^PosDLBCL患者的PFS较差（HR 2.04；2年PFS率：64% vs 81%）。

1210【2023+ASH】王黎教授，张薇教授：POLARIX研究深度解析，维泊妥珠单抗赋能一线DLBCL精准治疗12-8（5）'2749.png 图2. 根据DZsig分组患者的PFS

基于LymphGen算法分型的探索性分析，Pola-R-CHP治疗EZB、MCD和未明确亚型患者PFS有获益趋势

根据LymphGen算法对DLBCL患者进行分子分型，发现ABC亚型中大部分为MCD型和未明确型；而GCB亚型中大部分为EZB型和未明确型（图3）。

1210【2023+ASH】王黎教授，张薇教授：POLARIX研究深度解析，维泊妥珠单抗赋能一线DLBCL精准治疗12-8（5）'2918.png 图3. 根据LymphGen算法的分子分型

根据全外显子组测序（WES）数据，观察到Pola-R-CHP治疗EZB、MCD和未明确亚型患者的2年PFS率相较于对照组在数值上更高，有获益趋势（EZB，83% vs 75%；MCD，83% vs 75%；未明确，76% vs 63%）（图4）。

1210【2023+ASH】王黎教授，张薇教授：POLARIX研究深度解析，维泊妥珠单抗赋能一线DLBCL精准治疗12-8（5）'3068.png 图4. 根据LymphGen分型患者的PFS

不局限于COO细胞起源分析可识别对Pola-R-CHP有良好反应的DLBCL不同分子亚群

众所周知，DLBCL是一组异质性极大的淋巴瘤。随着研究探索的深入，人们发现DLBCL的GCB亚型和ABC亚型内部也存在异质性。该探索性生物标志物分析提示在EZB和MCD亚型患者中，与R-CHOP相比，Pola-R-CHP似乎改善了2年PFS。DZsig^Pos GCB DLBCL患者从Pola-R-CHP与R-CHOP治疗中显著获益。提示COO以外的分子分析可识别可能对Pola-R-CHP有良好反应的DLBCL不同分子亚群；虽然目前DLBCL有多种分型方式，但仍缺乏预后评估和治疗选择的金标准。仍需要未来的前瞻性验证。

POLARIX研究探索性分析： ctDNA可作为组织DNA的替代用于DLBCL基因分型

此前，研究者已经在POLARIX研究中验证了循环肿瘤DNA（ctDNA）在基线、治疗期间和治疗结束时的预后价值 (Herrera et al. Blood 2022)。最新的一项探索性分析评估比较了血浆ctDNA和组织DNA的DLBCL突变谱和LymphGen算法分子亚型。分子亚型的分布列于表1。由于缺乏关于拷贝数改变的信息，A53亚型不包括在内。基于组织单核苷酸变异 (SNV)数据，根据LymphGen算法能够确定442例患者的分子亚型。使用组织SNVs的LymphGen分型结果作为参考，333例（75.3%）患者具有相同的组织和ctDNA SNVs亚型 (图5)。在组织DNA中被确定的大多数基因亚型在ctDNA中被重现（图6）。在汇总分析中，通过组织与ctDNA SNVs对各个亚型的2年PFS估计一致（图7，表1）。

WPS图片(1)5.png 图5. 通过组织和ctDNA SNVs确定的分子亚型 WPS图片(1)6.png 图6. 通过组织和ctDNA SNVs确定的分子亚型的一致性

图7. 通过组织和ctDNA SNVs确定的MCD、EZB和未分类亚型的PFS

表1. 根据LymphGen分型患者的PFS WPS图片(1)表1.png

结果表明，血浆ctDNA与肿瘤组织WES检测的突变谱相似，且WES或ctDNA定义的LymphGen分子亚型患者具有相似的PFS。总而言之，这些发现支持使用血浆ctDNA作为肿瘤组织的替代用于DLBCL的基因分型。因此值得进一步探索更优化的ctDNA的分子分型研究。

与历史对照相比，Pola-R-CHP方案一线治疗DLBCL在真实世界中仍显示出PFS获益

关于Pola-R-CHP方案治疗一线DLBCL在真实世界中的安全性和有效性的报道仍然很少，此次ASH上的一项来自日本的单中心回顾性研究，Pola-R-CHP组纳入30例患者（中位年龄 74 [范围：42-88] 岁），80岁以上患者8例。46.7%（14/30）为Ann Arbor Ⅲ-Ⅳ期，73.3%（22/30）IPI≥2分。60.0%（18/30）为GCB型，33.3%（10/30）为non-GCB型，36.7%（11/30）的患者为DEL（双表达）。R-CHOP对照组招募100例患者（中位年龄 75 [范围：39-88] 岁）。其中，80岁以上患者23例。54%（54/100）Ann Arbor Ⅲ-Ⅳ期，74%（74/100）IPI≥2分。44%（44/100）为GCB型，47%（47/100）为non-GCB型，40%（40/100）的患者为DEL。两组患者基线特征均衡可比。

Pola-R-CHP组和对照组的6个月PFS率分别为93.3%（95% CI，75.9%-98.3%）和80.0%（95% CI，70.7%～86.6%）。Pola-R-CHP组的PFS有显著改善 (p=0.017)（图8）。值得注意的是，在IPI 4-5分的患者中，Pola-R-CHP组和对照组的CRR分别为88.9%和51.5%（p=0.060），并且Pola-R-CHP组的6个月PFS率显著更高（88.9% [95%CI,43.4%～98.4%] vs. 60.6%[95%CI,42.0%～74.9%]；p=0.034）

1210【2023+ASH】王黎教授，张薇教授：POLARIX研究深度解析，维泊妥珠单抗赋能一线DLBCL精准治疗12-8（5）'4789.png 图8. 所有患者6个月的PFS

专家点评

张薇

北京协和医院血液内科，主任医师、硕士研究生导师
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志60余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。

DLBCL是一组最常见的淋巴瘤亚型，同时又是一组生物学高度异质的肿瘤，临床上常用COO分型指导治疗。随着对疾病认识的不断深入，更多揭示发病机制的分子分型不断出现，更有助于指导个体的精准化治疗。此次ASH上最新的探索性分析使用了其他DLBCL分型方式，结果显示，在不限于ABC亚型的三种预后不良分子亚型（DZsig^Pos、MCD和EZB）中，Pola-R-CHP一线治疗方案展现更佳的PFS获益趋势。POLARIX生物标志物分析强调了DLBCL的异质性，并表明Pola-R-CHP的治疗获益突破了COO分型的限制。临床上不应仅根据现有的亚类（COO分型等），还应综合考虑患者的组织学形态、免疫表型、遗传学改变、分子学特征、临床特点等信息，做出最有利于患者的治疗决策。

专家点评

王黎

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科，主任医师、博导
法国国立生命与健康研究院博士后
中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
中华医学会第十一届血液学分会青年委员
中华医学会实验诊断学组委员
中国老年血液学淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会巨球蛋白血症协作组副组长
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
上海市医学会淋巴瘤骨髓瘤学组副组长
第一或通讯发表国内外论文80余篇
主持国家自然科学基金3项，省部级课题5项
上海市教委高原高峰人才，上海市杰出青年医学人才
上海市三八红旗手，上海市巾帼创新新秀

ctDNA具有多种潜在的临床应用，包括用于筛查、描述早期疾病特征、预测复发、分子分型、疗效的早期评估、治疗应答监测等，已成为一种有前景的非侵入性生物标志物。POLARIX研究的生物标志物探索性分析为临床带来了许多启示，最新的数据初步证实用血浆ctDNA可作为肿瘤组织的替代用于DLBCL的基因分型，但后续还需要考虑如何拓展到临床实践中进行应用。维泊妥珠单抗在临床试验中表现优异，但真实临床环境下患者情况更加复杂多样，Pola-R-CHP能否经受住进一步的考验？此次ASH上来自日本的真实世界研究结果证明，与历史对照相比，Pola-R-CHP一线治疗DLBCL依然显示出PFS 获益。而且Pola-R-CHP方案具有良好的耐受性。当然，我们期待更大样本量和更长时间的随访能进一步说明Pola-R-CHP一线治疗DLBCL的优越性。

参考文献

1. Franck Morschhauser, et al. 2023 ASH Poster 3000.
2. Fabrice Jardin, et al. 2023 ASH Oral 169.
3. Masaaki Hotta, et al. 2023 ASH Poster 3107.

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-tong