↑关注专栏，更新不错过
35Club—《文献下午茶》，与您相约在轻松的下午茶时光中，解锁医学经典，启迪科研思路。
上周文献下午茶共更新5篇肺癌领域经典及最新文献解读。让我们一起来回顾都有哪些精彩内容，同时奉上下周更新内容预告。
解读文献（来源：2023 ESMO）
Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy as first- line treatment in EGFR Exon 20 insertion-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results from PAPILLON, a randomized phase III global study
埃万妥单抗+化疗vs.化疗一线治疗EGFR 20号外显子插入突变晚期NSCLC: 一项随机、全球、Ⅲ期PAPILLON研究主要结果
解读嘉宾
浙江省肿瘤医院-王文娴博士
（第三届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）是非小细胞肺癌（NSCLC）中的一种少见突变，但在EGFR突变患者中，其发生率仅此于19缺失突变和21 L858R突变，占所有EGFR突变的12%。伴有该突变患者预后差，但目前这类患者的一线标准治疗仍为含铂化疗为基础，或联合抗血管、或联合免疫药物，但都疗效有限。而莫博赛替尼的退市无疑给EGFR ex20ins的一个重大打击和警示，因此对该类型患者仍需要更具有针对性的靶向药物。
Amivantamab是一种具有免疫细胞定向活性的EGFR-MET双特异性抗体，可同时结合EGFR和c-Met的胞外结构，阻断配体与两者的结合，促进受体降解，还可触发抗体依赖性细胞毒性，早在2021年5月已获得FDA批准用于EGFR ex20ins的NSCLC晚期患者二线治疗。因此，推向一线治疗势在必行，也是验证其疗效是否能经受住考验。为此，开展了PAPILLON研究，旨在评估Amivantamab联合化疗对比化疗在一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC的疗效和安全性。主要终点为无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、首次后续治疗后的 PFS（PFS2）、OS和安全性。同时，允许化疗组患者在疾病进展后交叉应用Amivantamab单药治疗。
最终结果显示两组的中位PFS分别为11.4个月和6.7个月（HR=0.395，P<0.0001），联合治疗组显著降低60%的疾病进展和死亡风险。联合组将ORR从47%显著提高至73%，也提示比单纯化疗相比，有更深、更持久的反应。而且，预设的亚组在联合治疗中都观察到了PFS的获益。中期OS分析（成熟度33%）显示，尽管有66%的化疗组患者在疾病进展后交叉接受二线Amivantamab单药治疗，但联合组仍显示出优于化疗组的获益趋势（HR=0.675，P=0.106），2年OS率为72%对比54%。安全性方面，联合组最常见（≥40%）的TEAE为中性粒细胞减少症、甲沟炎、皮疹、贫血、输液相关反应和低白蛋白血症，未见新的安全信号。因治疗相关不良反应而停用Amivantamab的比例仅为7%。此外，该研究发现联合治疗后，Amivantamab相关输液反应会低于单药治疗时，这可能和化疗前使用糖皮质激素预处理有关。
当然，仍然存在一些尚未解决的问题：①还需要等待最终OS的数据结果；②EGFR ex20ins突变包括了近端和远端插入，因此具体不同亚型之间疗效是否存在差异；③从脑转移亚组分析看出PFS的HR为0.63，弱于无脑转移患者的HR（0.33），且尚不清楚具体PFS，与化疗联合抗血管药物/免疫相比是否更有优势，以及随着更多新型小分子药物的出现，对于这一特殊人群的治疗选择，还有待更多数据；④未来还需要更多的研究来确认Amivantamab潜在的免疫细胞定向活性是否影响了患者更长的获益。
综上，PAPILLON研究是首个一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC疗效超越标准化疗获得成功的全球3期研究，其意义重大不言而喻，EGFR ex20ins晚期NSCLC一线治疗也迎来了新的契机。而且还在研发Amivantamab相关的皮下注射制剂，未来更值得期待。当然，针对于EGFR ex20ins突变的新药仍有很多还在研发开展当中，将来会有更多患者能得到获益，让我们拭目以待。
原文传送门
解读文献（来源：N Engl J Med ）
Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer
可切除NSCLC的围手术期度伐利尤单抗治疗
解读嘉宾
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院-余向洋博士
（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
AEGEAN研究是全球首项针对PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗）进行可手术切除NSCLC患者新辅助免疫治疗模式探索的III期，随机对照，双盲，国际多中心临床研究。其首要探索性研究终点的设定，与同类型的Keynote-671，NeoTorch，RATIONALE-315研究基本一致，旨在评估“新辅助免疫+手术+辅助免疫”全程治疗模式的疗效及安全性。随着该项研究结果在<The New England Journal of Medicine>上的发表，将进一步夯实上述围手术期免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）模式的循证医学证据。但是，我们也需要注意到：由于不同临床研究所选用的免疫药物，新辅助治疗周期，辅助治疗模式，入组患者特征等方面的差异，亦为临床医生开展该类模式的真实世界诊疗带来了诸多困惑。
首先，兼顾围手术期安全性和疗效的新辅助治疗周期悬而未决。AEGEAN研究采用术前四周期含铂类化疗+度伐利尤单抗或安慰剂治疗，虽然与Keynote-671研究新辅助治疗周期设计一致；但是两项研究的四周期新辅助治疗完成度方面有数据上的差异（新辅助免疫组：86.9% vs.74.5%；新辅助化疗组：88.5% vs.74.4%）。尽管如此，两项研究的pCR率（新辅助免疫组：17.2% vs.18.1%；新辅助化疗组：4.3% vs.4.0%）和MPR率（新辅助免疫组：33.3% vs.30.2%；新辅助化疗组：12.3% vs.11.0%）在单纯的横向比较上却较为一致，且与其他新辅助免疫治疗三周期临床研究（NeoTorch，Checkmate-816）的pCR率和MPR率在数值上亦较为一致。综上对比结果，我认为对于新辅助免疫治疗带来的病理缓解状态主要受免疫相关因素的影响，如肿瘤微环境中的浸润性免疫细胞（T细胞、巨噬细胞）、免疫正性细胞激活等；在PD-1/PD-L1抑制剂静脉输注的初始周期，肿瘤微环境内如可获得较好的免疫应答，免疫治疗疗效可产生“长拖尾”效应；该效应或许并不随着周期数的增加而带来病理缓解上“质”的差异。因此，对于新辅助免疫治疗周期的个体化选择，需基于潜在扩大切除、全肺切除、开胸手术、术后辅助治疗耐受性等因素的考量和评估，来综合决定。浙江大学附属第二医院邱福铭教授团队开展了一项新辅助免疫治疗两周期对比三周期治疗可手术切除NSCLC的单中心、小样本、随机对照、II期临床研究，其结果同样显示：增加新辅助免疫治疗周期数，虽然具有较好的耐受性且可以在数值上提高MPR率，但是不具有统计学上的差异。该团队正在进一步开展随机对照的III期临床研究（NCT05429463），以期回答：新辅助免疫治疗三周期对比四周期治疗可手术切除NSCLC的疗效和安全性差异。
其次，合并EGFR或ALK融合突变的NSCLC患者能否从新辅助免疫治疗中获益？AEGEAN研究与其他同类型研究的受试者招募设计一致，将已知合并EGFR或ALK融合突变的可手术切除NSCLC患者排除在外。但是AEGEAN研究在修改研究设计前，入组了51例合并EGFR敏感突变的患者；针对该类人群的亚组分析结果显示：与新辅助化疗+安慰剂组相比，新辅助化疗+度伐利尤单抗组未观察到EFS和pCR获益。该结果与以往晚期NSCLC一线免疫联合化疗临床研究结果，以及中山大学肿瘤防治中心赵泽锐教授牵头开展的合并驱动基因突变可手术切除NSCLC患者新辅助免疫治疗的国内多中心、回顾性队列研究结果一致。值得注意的是，Keynote-671研究是现今已报道的唯一未排除合并已知EGFR或ALK融合突变患者的III期临床研究，共33例合并EGFR敏感突变患者纳入，其亚组分析结果显示：新辅助化疗+帕博利珠单抗治疗亦能够为该类人群带来EFS获益。综上所述，我们现今对于合并驱动基因突变可手术切除NSCLC患者新辅助免疫治疗的循证医学证据较少，且亚组分析结果的证据等级较低，尚不足指导针对该类人群的临床实践。而且，现今国内外的潜在共识，是针对该类人群积极开展围手术期靶向药物治疗模式的探索。
另外，相较于PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂在可手术切除NSCLC围手术期中运用，是否具有更佳的安全性？基于晚期NSCLC，不可手术切除III期NSCLC，以及SCLC的荟萃分析结果显示，相比较PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂无论联合化疗或单一使用的毒副反应均更轻。有研究证实：晚期NSCLC患者接受PD-1抑制剂治疗，免疫相关性肺炎的发生率是接受PD-L1抑制剂的2～3倍。那么，如将AEGEAN研究（PD-L1抑制剂，新辅助治疗四周期）和Keynote-671（PD-1抑制剂，新辅助治疗四周期）研究进行横向比较，两项研究在任何3/4级不良反应（42.3% vs.40.9%）和治疗相关的3/4级不良反应（32.3% vs.33.5%）具有相似数值上的发生率；然而，PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗）作为新辅助治疗药物，却伴随更高数值上严重不良事件的发生率（37.5% vs.10.8%），以及治疗相关的死亡发生率（1.8% vs.0%）。因此，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在可手术切除NSCLC围手术期中使用，孰优孰劣，尚未可知！
最后，通过新辅助免疫治疗已达到pCR的患者，是否还需要术后的辅助治疗？Keynote-671研究的亚组分析中，我们可以看到，相较于术后辅助安慰剂治疗组，术后辅助帕博利珠单抗能够为pCR患者带来EFS获益趋势（HR: 0.33, 95% CI, 0.09-1.22）。该亚组分析结果与Checkmate-77T研究亚组分析结果较为一致（HR: 0.22, 95% CI, 0.04-1.08）。然而，我们需要注意的是：虽然Keynote-671研究和Checkmate-77T研究中的亚组分析针对的都是新辅助治疗后达pCR人群，但是与新辅助化疗+安慰剂组患者相比，新辅助化疗+免疫治疗组患者存在着新辅助免疫治疗和术后辅助免疫治疗两项混杂因素；即EFS获益是由新辅助免疫治疗的“长拖尾“效应带来，还是有由辅助免疫治疗的持续获益带来，我们无从得知。最为重要的是，除原位腺癌和微小浸润性腺癌之外，其他分期肺癌的临床诊疗均应视其为全身性疾病，即存在着潜在血液循环和淋巴循环系统的转移风险。因此，胸腔内原发病灶和区域淋巴结的pCR，并不能够完全代表全身血液循环、淋巴循环系统的完全缓解，我们需要借助更加精准的液体活检技术（如MRD、ctDNA、CTCs、microRNA等）来判断预后，评估治疗后体内的肿瘤残留状态，制定个体化的术后巩固治疗方案。
综上所述，关于可手术切除NSCLC新辅助免疫治疗的高质量前瞻性，随机对照，临床研究结果蜂拥而至，为我们夯实了新辅助免疫治疗的循证医学证据，亦为早期肺癌患者长期生存带来了希望。但是，我们也需要注意到，不同临床研究所选用的免疫药物，新辅助治疗周期，辅助治疗模式，入组患者特征，血液学监测指标等诸多方面的细微差异，也为个体化的临床诊疗带来了困惑。现阶段，我认为我们应严格遵循相应临床研究设计来开展临床实践。
原文传送门
解读文献 (来源：2023 ESMO)
Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy as first- line treatment in EGFR Exon 20 insertion-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results from PAPILLON, a randomized phase III global study
埃万妥单抗+化疗vs.化疗一线治疗EGFR 20号外显子插入突变晚期NSCLC: 一项随机、全球、Ⅲ期PAPILLON研究主要结果
解读嘉宾
上海市肺科医院-王䶮博士
（第四届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
PAPILLON研究是一项国际多中心3期临床试验，对比埃万妥单抗（amivantamab）联合化疗与单独化疗一线治疗EGFR 20外显子插入突变（EGFR Ex20ins）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效，由上海市肺科医院周彩存教授领衔，在今年ESMO会议上公布研究结果，并同时段发表于《新英格兰医学杂志》。该研究的主体人群为EGFR Ex20ins患者，Ex20ins是EGFR第三大常见突变类型，占所有EGFR突变NSCLC的5-12%。然而这一突变对传统EGFR-TKI不敏感，缺乏疗效确切的靶向药物，且免疫治疗获益有限，患者的治疗需要长期得不到满足。莫博赛替尼曾因1/2期临床研究结果获FDA加速批准上市、获NMPA附条件批准上市，用于治疗含铂化疗期间或之后进展的EGFR Ex20ins局部晚期或转移性NSCLC成人患者，但其一线治疗的3期研究EXCLAIM-2结果未达预设标准，莫博赛替尼主动退市。Amivantamab是靶向EGFR和MET的双特异性抗体，基于1/2期CHRYSALIS研究的数据，amivantamab已被FDA加速批准用于EGFR Ex20ins NSCLC患者的二线治疗。而此次一线治疗的3期PAPILLON研究，amivantamab联合化疗在主要及多个次要研究终点中均观察到显著获益，无进展生存期（PFS）从6.7个月提高到11.4个月。Amivantamab有望更进一步，改变EGFR Ex20ins NSCLC一线治疗的临床实践。同时PAPILLON研究以及其他amivantamab相关研究也为我们开启了新思路，可以将amivantamab和化疗等治疗联合来改善EGFR突变患者的治疗结局。此外，针对EGFR Ex20ins，舒沃替尼、zipalertinib（CLN-081）、第三代EGFR-TKI伏美替尼也极具潜力，是齐头并进，还是更胜一筹，期待更多3期临床试验的验证结果。
原文传送门
解读文献（来源：Nature Medicine ）
Biomarker-directed，pembrolizumab-based combination therapy in non-small cell lung cancer: phase 2 KEYNOTE-495/KeyImPaCT trial interim results
生物标志物导向、基于帕博利珠单抗的非小细胞肺癌联合治疗：KEYNOTE-495/KeyImPaCT试验
解读嘉宾
浙江大学医学院附属第二医院叶辰阳博士
（第五届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为首的免疫检查点抑制剂，在晚期非小细胞肺癌治疗研究上取得了许多突破，PD-1/PD-L1抑制剂单用或联合化疗治疗均已被批准应用于临床。尽管如此，由于肿瘤异质性等各种原因，晚期非小细胞肺癌患者对于PD-1抑制剂帕博利珠单抗的治疗反应率仍较低，有待进一步提升。近期研究提示，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、淋巴细胞激活基因3（LAG-3）及血管或基质途径中基因或蛋白的上调表达可能导致抗肿瘤免疫治疗的耐药。本项KEYNOTE-495/KeyImPaCT研究旨在评估三种基于帕博利珠单抗的方案在四个生物标志物定义的亚组中的有效性和安全性。这些亚组基于肿瘤TcellinfGEP（非低，≥−0.16；低，<−0.16）和TMB（高，≥5 mut/Mb；非高，<5 mut/Mb）状态，用于既往未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者。本研究结果提示，帕博利珠单抗+乐伐替尼治疗组（III组）是唯一一个根据帕博利珠单抗历史数据达到预先规定疗效标准的亚组。帕博利珠单抗+派姆单抗和帕博利珠单抗+玛维泽利单抗治疗组在任何基于双重生物标志物的亚组中均未达到预先规定的疗效标准。所有三种组合的安全性与先前研究中观察到的相似。
KEYNOTE-495/KeyImPaCT是第一个评估双重生物标志物状态对接受基于帕博利珠单抗联合方案作为晚期非小细胞肺癌一线治疗预测价值的研究。本研究中进行的双重生物标志物的前瞻性评估有助于进一步确定最有可能对基于帕博利珠单抗的联合疗法有良好疗效的非小细胞肺癌患者。
原文传送门
解读文献（来源：Journal for ImmunoTherapy of Cancer）
Tislelizumab plus chemotherapy for patients withEGFR-mutated non-squamous non-small cell lungcancer who progressed on EGFR tyrosine kinaseinhibitor therapy
解读嘉宾
首都医科大学附属北京天坛医院-韩解非博士
（第五届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
目前，免疫治疗在驱动基因阳性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）中的地位一直备受争议，少数获得阳性结果的临床研究也是以免疫联合抗血管生成及化疗的多药方案为主。近年来，靶向治疗耐药后采用免疫治疗与化疗联合治疗成为研究的一个重要方向。本II期临床研究旨在评估替雷利珠单抗联合化疗在EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性，并首先公布了未联合贝伐珠单抗的亚组结果。研究结果显示，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂客观缓解率（ORR）为56.5％，中位无进展生存期（PFS）为7.6个月，1年PFS率为23.8％，是十分亮眼的获益。在根据分子分型进行分析后，研究发现具有PIK3CA或CTNNB1基因突变的患者PFS差于野生型。
今年ASCO报道了培美曲塞联合铂类及帕博利珠单抗治疗EGFR-TKI 耐药后的非鳞癌 NSCLC，与本研究纳入的患者人群相仿，虽然均是PD-1与化疗的联合，但该 III 期临床试验很遗憾并没有得到阳性结果。截至目前，针对这一亚组患者，免疫治疗与化疗的疗效似乎仅在小样本的回顾性分析中有所体现。因此，对于这一患者群体来说，免疫治疗联合化疗应用还有待更多的研究证据支持，期待本研究后续对联合贝伐珠单抗亚组的结果报道。未来的研究方向可能包括对这一类患者进行更深入的分子亚型分析，以更好地确定哪些患者可能会从免疫治疗联合化疗中获益。
原文传送门
下周预告
诚邀35under35青年医生报名
↓请添加35under35班长微信↓
*首批暂时开放肺癌、乳腺癌领域，后续将陆续开放其他瘤种
在这个《文献下午茶》的共享时光里，我们期待您的参与和分享。让我们一起在品茗文献的同时，领略医学的魅力，感受学术的快乐。我们相信，每一次的解读和讨论，都将是一次领域知识的盛宴，也是一次专业思维的碰撞。
苏公网安备32059002004080号
