2023年，第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间12月5日至9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行。本次会议中公布了多项关于HR+,HER2-乳腺癌的最新研究进展。为此，【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授在SABCS大会现场接受专访，畅谈HR+,HER2-乳腺癌的研究进展和治疗前景。
作为外科医生，您认为HR+,HER2-早期乳腺癌患者的风险分层应着重考虑哪些因素？
吴炅教授：HR+,HER2-乳腺癌占所有乳腺癌的60%~70%，是相当庞大的一类乳腺癌患者，这类患者的治疗方式以内分泌治疗为主[1]，其中针对高危复发的早期患者则需要联合CDK4/6抑制剂的强化辅助治疗。面对HR+,HER2-早期乳腺癌患者，术后需要考虑的复发风险因素非常多。首先，肿瘤自身因素是复发风险评估中非常重要的一项考量，包括肿瘤大小、淋巴结状态、组织学分级、Ki-67等；其次，患者自身因素也非常重要，包括患者的年龄、是否绝经等，而且在全球范围内人种也是复发风险评估需要考量因素，因此也希望有更多的临床研究能够纳入一些少数族裔的人群，以更好的说明哪类人群具有高危因素；最后，临床实践中需要考虑的因素是患者的治疗依从性，因为乳腺癌的治疗是全方位、多学科共同管理的综合治疗，患者的配合度也相当重要，一方面保乳术后或全乳切除术后具有高危复发风险的患者，术后辅助放疗是否规范实施，另一方面需要内分泌辅助治疗的患者，辅助治疗可长达5年，甚至是更久，因此患者的治疗依从性也是评估复发风险的重要一环[2]。
在临床实践中，对于存在高危因素的HR+,HER2-早期乳腺癌患者，您一般会如何制定相关的辅助强化治疗方案？
吴炅教授：对于HR+,HER2-早期乳腺癌患者而言，术后辅助治疗方案的制定需要根据患者的肿瘤分期、淋巴结状态、组织学分级、分子生物学特征等多种因素进行多学科综合治疗讨论。作为一名外科医生，我专注于如何使乳腺癌外科治疗向更科学、更精准、更合理的方向迈进，但同时也希望更多的乳腺癌诊疗中心拥有强大的综合诊疗团队为患者制定个体化的辅助治疗方案，以提高治疗有效性，保证治疗的安全性。其中，针对HR+, HER2-高危早期乳腺癌患者的辅助治疗方案，有以下几个方面的考虑 [2]：
首先，对于高危患者需要考虑是否接受化疗。HR+,HER2-早期乳腺癌患者，若存在肿瘤较大、组织学分级较高、淋巴结转移数量多、脉管侵袭、Ki-67水平较高等因素，患者可能无法豁免辅助化疗。辅助化疗的策略主要是根据复发转移风险的分层决定，针对中危患者，推荐4疗程的AC 或TC 方案，而对于高危患者，推荐8疗程的AC-T方案。总体而言，HR+,HER2-高危早期乳腺癌患者接受辅助化疗可带来一定的临床获益。
其次，HR+,HER2-高危早期乳腺癌患者还可以通过内分泌强化辅助治疗策略来减少复发风险。既往内分泌辅助治疗常用的药物有他莫昔芬和芳香化酶抑制剂(AI)，而现在又有了CDK4/6抑制剂等新型靶向治疗药物作为强化内分泌辅助治疗方案，有力降低了患者复发转移风险。内分泌强化辅助治疗有两种途径，一是延长内分泌治疗时间，比如对于高危患者强调采用AI辅助治疗5年，并通过考量复发风险程度和治疗耐受性以进一步决定是否需要延长内分泌治疗时间至7~8年，甚至十年，而绝经前的患者还建议联合卵巢功能抑制（OFS）；二是靶向强化治疗策略，现有循证医学证据提示高危患者可接受CDK4/6抑制剂强化辅助治疗2年或3年，其具有显著的临床获益。
今年ESMO上公布的monarchE研究五年数据显示阿贝西利2年的辅助强化治疗能够带来5年的生存获益。此次SABCS大会上也将公布NATALEE研究的最终iDFS数据。基于这两个研究的不同数据成熟度，您认为这是否会影响您的临床决策？另外，5年的随访时间节点在早期乳腺癌中有何意义？
吴炅教授：无论是monarchE研究的5年随访数据还是NATALEE研究的3年随访数据均充分说明了CDK4/6抑制剂强化辅助治疗能够为患者带来无浸润性疾病生存（IDFS）获益，并且随着随访时间的延长，IDFS获益具有延续效应。尤其是monarchE研究的5年随访数据，与NATALEE研究的3年数据相比具有更强的说服力。
2023年ESMO大会上公布的monarchE研究结果[3]显示，在意向治疗（ITT）人群中，阿贝西利联合内分泌治疗带来持续获益：相较内分泌治疗，接受阿贝西利联合内分泌治疗的患者5年IDFS率绝对获益达到7.6%，IDFS事件风险显著降低32%（83.6% vs 76.6%，HR 0.680，95% CI：0.599-0.772）；5年无远处复发生存率（DRFS）绝对获益达6.7%，DRFS事件的风险降低32.5%（HR 0.675，95% CI: 0.588-0.774）。对于HR+/HER2-早期乳腺癌患者而言，IDFS和DRFS的绝对获益达到5%以上是非常不易的，因此阿贝西利2年强化辅助治疗是HR+/HER2-高危*早期乳腺癌患者优先推荐的治疗选择。
图. monarchE研究中ITT人群IDFS、DRFS获益
目前，NATALEE研究随访时间相对较短，但其纳入了中危患者以拓展CDK4/6抑制剂强化辅助治疗的人群。2023年SABCS会议公布的结果[4]显示，3年瑞波西利强化辅助治疗方案具有一定的临床获益，为庞大的、具有中高危复发风险的HR+,HER2-早期乳腺癌提供了更多治疗选择。然而，对于具有明确高危*因素的患者，个人的临床建议仍然是2年阿贝西利强化辅助治疗，其无论是在IDFS还是DRFS获益中更为优异，对于中度复发风险的患者，另一种需要3年辅助强化治疗的的CDK4/6抑制剂也是可选方案。
总体而言，HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助治疗方案需要权衡疾病复发风险、获益程度等因素，同时也需要考虑到不同CDK4/6抑制剂的不良反应谱有所差异。在患者的长期用药过程中，不良反应监测、管理和药物剂量调整均是需要重视和考虑的问题，尤其是剂量调整是管理不良反应的有效策略。
本次大会中， MONARCH 3研究也公布了最终OS数据。据了解，该研究最终OS结果具有临床获益，但未达到统计学的显著差异，您认为该研究最终OS结果的公布对于HR+, HER2-晚期乳腺癌患者的治疗有何指导意义？
吴炅教授：在HR+,HER2-晚期乳腺癌患者中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案的标准治疗地位已经不可撼动，尤其是在一线治疗中，CDK4/6抑制剂联合方案已远远超越单纯内分泌治疗方案，为HR+,HER2-晚期乳腺癌患者显著延长了无进展生存期（PFS）。
2023年SABCS大会上，MONARCH 3研究的最终总生存（OS）结果[5]公布，与单纯内分泌治疗相比，阿贝西利联合内分泌治疗能够显著延长ITT人群的中位OS达到13.1个月（66.8个月vs 53.7个月，HR 0.804，P=0.0664），而在内脏转移的亚组中能够阿贝西利联合内分泌治疗能够延长中位OS达14.9个月（63.7个月 vs 48.8个月，HR 0.758，P=0.0757），尽管最终OS分析结果的P值未达到统计学显著差异，但其OS绝对获益值已经非常具备说服力。临床实践中，阿贝西利联合内分泌治疗方案是HR+/HER2-晚期乳腺癌一线方案的最佳选择之一。
图. MONARCH 3 研究中ITT人群的OS结果
图. MONARCH 3 研究中内脏转移亚组的OS结果
总而言之，针对HR+,HER2-晚期乳腺癌，MONARCH 3研究的最终OS结果一方面坚定了临床医生选择阿贝西利联合内分泌治疗一线方案的信心，另一方面阿贝西利联合内分泌治疗的一线方案所带来的生存期绝对获益也更加坚定了患者坚持治疗的信心。此外，临床工作中需要注意的是，部分患者可能因为CDK4/6抑制剂的不良反应导致减量，甚至停药的发生，这无疑需要我们加强对这类患者不良反应的管理，为患者提供更好的宣教，让患者在有效治疗的前提下持续用药，延长患者生存时间。
*高危：阳性腋窝淋巴结个数≥4枚，或1-3枚阳性腋窝淋巴结且符合以下情况之一：组织学分级3级、肿瘤大小≥5cm、Ki-67≥20%。
复旦大学附属肿瘤医院主任医师、副院长
药物临床试验机构主任
1993年与1998年分别获复旦大学上海医学院 (原上海医科大学) 医学学士学位和肿瘤学博士学位
曾于2004年赴美国M.D. Anderson肿瘤中心整形外科进修一期乳房重建手术
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会软组织肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会乳腺癌分会主任委员
上海市医学会肿瘤靶分子专科分会副主任委员
上海市医学会肿瘤学分会委员
主要从事乳腺癌临床研究及与临床相关的应用型基础研究，并擅长应用各种手术治疗手段，如保乳治疗、前哨淋巴结活检、乳房重建手术等，使患者得到规范的治疗、良好的疗效和生活质量
[1] 《CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》.
[2] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2022年版）
[3] N. Harbeck, et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for HR+, HER2-, high-risk early breast cancer: Results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. LBA17. Presented on ESMO 2023.
[4] Gabriel Hortobagyi, et al. Ribociclib (RIB) + nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer: final invasive disease-free survival(iDFS) analysis from the NATALEEtrial. 2023 SABCS. GS03-03.
[5] Matthew P Goetz, et al. MONARCH 3:Final overall survival results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as first-line therapy for HR+, HER2- advanced breast cancer. 2023 SABCS. GS01-13.
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