2023年12月9日至12日，第65届美国血液学会年会在美国圣地亚哥盛大召开，作为全球血液学疾病领域极具盛名的顶尖学术会议，本届ASH大会的前沿领域进展备受关注。慢性髓系白血病（CML）作为一类常见血液疾病，在本次盛会中报告了多项研究进展。大会首日，【ASH氟获新声】圆桌对谈栏目特邀请四位国内血液领域专家参与本次对谈，四位专家所领导或参与的CML领域相关研究被本次ASH大会接收，受到领域内专家学者和一线临床医生的关注，希望通过本次圆桌对谈邀请四位专家深度剖析本次分享的重磅研究数据，分享、TKI类药物治疗CML的临床应用经验，以及未来对CML探索方向的展望。
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与会专家
南方医科大学南方医院许娜教授（ASH现场连线）
广东省医学青年杰出人才
中华医学会血液学分会第十一届白血病淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会第二届MDS/MPN工作组委员
广东省抗癌协会血液肿瘤委员会CML/MPN执行主任委员
广东省中西医结合学会血液病专业委会常委
广东省抗癌协会血液肿瘤专委会委员
广东省血液科质控中心秘书兼副组长
广东省基层医药学血液病学专业委员会常委
广东省医学会血液病学分会贫血/MDS组成员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会委员
广东省女医师协会-血液学分会委员
广东省弥漫性实质性肺疾病多学科成员
苏州大学附属第一医院杨小飞教授（ASH现场连线）
国家血液病临床医学研究中心
苏州大学附属第一医院血液科
江苏省血液病研究所
主要方向为白血病及骨髓增殖性肿瘤的临床及转化研究，具有丰富的临床经验，以第一作者或通信作者在Blood, British Journal of Haematology等国际著名血液学术期刊发表SCI论文二十余篇，是Cell Transplantation 及Journal of Cancer Research and Clinical Oncology杂志特约审稿人。
作为主要完成人主持及参与多项课题研究，参编参译血液学专著三部。
江苏省医学会血液分会白血病学组委员兼秘书
江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗分会委员
苏州市医学会血液分会MDS/MPN学组委员
山东大学齐鲁医院陈春燕教授
山东大学齐鲁医院血液科
山东省研究型医院协会血液病学分会主任委员
山东省临床肿瘤学会抗白血病专家委员会主任委员
中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会MDS和MPN工作组委员
中国女医师协会MDS/MPN学组常委
中国系统性肥大细胞增多症多中心协作组副组长
山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会MPN学组组长
山东中西医结合委员会血液病分会副主任委员
山东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
山东生物医学工程学会干细胞与再生医学专业委员会副主任委员
山东省卫生系统中青年重点科技人才
主持5项白血病领域的国家自然科学基金面上项目及多项省部级科研项目
华中科技大学同济医学院附属协和医院黎纬明教授
中国医药教育协会白血病专业委员会常务委员
中国医药教育协会转化医学专业委员会常务委员
湖北省抗癌协会血液肿瘤青年委员会副主任委员
湖北省医学生物免疫学会血液专委会慢粒分会主任委员
武汉市质控中心白血病工作组组长
湖北省科普作家协会医学科普创作专委会内科分会主任委员
湖北省医学生物免疫学会第二届理事会常务理事
湖北省医学生物免疫学会转化医学专委会常务委员
武汉市和睿慢粒患者帮扶中心医学理事长
出版国内第一本慢粒相关患教书籍：《和黎医生一起认识慢粒》。
作为注册医师参与格列卫全球患者援助项目(GIPAP)等多项CML相关慈善计划。参与国内外多项慢粒相关临床研究及武汉协和医院国际标准化PCR检测实验室的建立。
先后参与并承担了多项国家及省级科研课题，在《leukemia》、《Haematologica》、《cancer》等国内外专业期刊上发表论文50余篇。参与获得多项省部级科技进步奖。主编或参编多部学术著作。
研究报告
氟马替尼治疗新诊断的CML-CP患者：一项开放标签、多中心研究
Flumatinib for Newly Diagnosed Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia: An Open-Label, Multi-Center Study
第一作者：许娜教授，南方医科大学南方医院
通讯作者：刘晓力教授，南方医科大学南方医院
一项探索氟马替尼治疗新诊断的CML-CP患者的多中心、前瞻性研究（NCT04591197），希望为氟马替尼的临床应用提供更多循证医学证据。主要研究终点为3个月EMR率，次要研究终点为CCyR，3个月，6个月，12个月时的MMR，以及治疗相关的不良反应。该研究自2020年10月至2022年12月期间多中心总计入组158例患者，其中127例随访时间超过3个月，其中85%的患者都达到了EMR，该结果与此前FESTnd研究取得的结果一致，在真实世界中验证了氟马替尼起效迅速。此外，3个月，6个月和12个月的MMR率分别为24%、59%和73%，患者的1年无进展生存（PFS）率为97.2%。安全性方面，与此前研究保持一致，最常见的不良反应为腹泻（34%），最常见的治疗相关不良反应皆为1/2级，没有患者因为不良反应中止治疗或死亡。
氟马替尼治疗CML患者的真实世界疗效和安全性：一项回顾性研究
Real-World Safety and Clinical Response of Flumatinib in the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia: A Retrospective Study
第一/通讯作者：陈春燕教授，山东大学齐鲁医院
这项研究尝试通过真实世界数据对比不同TKI治疗的疗效和安全性，为TKI的临床选择提供指导。结果显示，一线治疗中，与伊马替尼相比，氟马替尼在各个关键时间点的早期分子学反应（EMR）、主要分子学反应（MMR）和深度分子学反应（DMR）达成率均明显增高。安全性方面，氟马替尼治疗组 vs 伊马替尼治疗组的事件发生率显著更低（39.1% vs. 83.6%），并且换药率也更低(31.5% vs. 90.2%)，当然，伊马替尼组中位随访时间更长，这也会影响到事件的发生率和换药率。氟马替尼组的总生存率（OS：100% vs. 94.6%）及无进展生存率（PFS：100% vs. 79.3%）更高，但两组间并无统计学差异（P=0.52，P=0.08）。
后线治疗中，总计58例接受患者在后线应用氟马替尼治疗，转换为氟马替尼治疗的原因包括治疗失败（n=24）、治疗不耐受（n=24）或追求更好的分子学应答（n=10）。其中，早期转换组（即转换时间≤12个月）18例患者，晚期转换组40例患者。接受后线氟马替尼治疗的患者在转换氟马替尼治疗后，3个月BCR-ABL IS≤10%的比例为72.2%，MMR率37.0%，DMR率22.2%；6个月，MMR率56.8%，DMR率 34.1%；12个月，MMR率 71.9%，DMR率53.1%。早期转换组12个月时的分子学应答率高于晚期转换组，但并未表现出明显的统计学差异。
数据截止于2023年5月（中位随访19.5个月），所有58例患者的OS率、PFS率及无事件生存（EFS）率分别为94.8%、91.4%和67.2%。其中，早期转换组18例患者全部存活，未出现疾病进展，其中5例患者发生事件，包括3例治疗失败，2例不耐受。而晚期转换组的40例患者中，3例患者死亡，5例患者疾病进展，14例患者发生事件（包括11例治疗失败与3例不耐受）。早期转换组OS率、PFS率及EFS率均高于晚期转换组，但仍未观察到统计学差异。
安全性方面，伊马替尼治疗中常见的非血液学不良反应主要为皮疹、肢体疼痛不适、胃肠道不良反应、乏力、水肿和乳酸脱氢酶水平升高。氟马替尼常见的非血液学不良反应为肢体疼痛不适、胃肠道反应和转氨酶升高，其中腹泻和转氨酶升高较伊马替尼治疗组更为常见，水肿发生率则低于伊马替尼。氟马替尼和伊马替尼的非血液学不良反应多数可耐受，3/4级不良反应主要为血液学不良反应，以血小板减少更为常见。
评估氟马替尼治疗伊马替尼和/或达沙替尼治疗未达最佳反应的CML-CP患者的疗效和安全性
Evaluating Effectiveness and Safety of Flumatinib for Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia in (CML-CP) without Optimal Response (Warning, Failure) to Imatinib or/and Dasatinib
第一作者：黎纬明教授，华中科技大学同济医学院附属协和医院
通讯作者：胡豫教授，华中科技大学同济医学院附属协和医院
一项多中心、前瞻性研究，纳入了2021年3月至2022年10月间，≥18岁的费城染色体阳性的CML-CP患者。这些患者此前接受伊马替尼和/或达沙替尼治疗未达最佳分子学反应。所有患者都接受氟马替尼600mg qd 并保持随访24个月，观察长期随访下的分子学缓解表现。研究主要终点为根据ELN 2020 标准评估的12个月MMR（BCR-ABL1≤0.1%），根据CTCAE 4.03评估的安全性将作为次要终点。研究还将评估在此前治疗中疗效为警告或失败的患者，在转换至氟马替尼后，3个月、6个月和12个月的最佳分子学反应，以及伴BCR-ABL激酶区突变的患者接受氟马替尼治疗的疗效差异。
研究目前共有94例CML-CP患者可评估疗效，中位年龄为53岁，最年轻的仅为19岁，所有患者中61.7%为男性。总计有38例（40.4%）患者在既往TKI治疗中被评估为疗效警告，56例患者（59.6%）被评估为既往TKI治疗失败。77例患者（81.9%）此前接受了1种TKI治疗，即伊马替尼或达沙替尼，17例患者（18.1%）则接受过2种TKI。总体看来，这些患者中25例（54%）在12个月时达到MMR。3个月和6个月的分子学反应较基线时也有所改善。3个月时最佳分子反应率为88%，6个月时为73%。
亚组分析显示，在疗效警告组和治疗失败组中的患者，都在接受氟马替尼治疗后出现了分子学反应的改善，其中由疗效警告组转换而来的患者对比治疗失败组的患者有更好的最佳分子学反应率，两组3个月、6个月及12个月的最佳分子学反应率分别为100% vs. 79%，91% vs. 59%，68% vs. 42%。同样，不存在突变的患者较存在突变的患者有更好的最佳分子学反应率，两组3个月、6个月及12个月的最佳分子学反应率分别为90% vs. 75%，77% vs. 56%和59% vs. 20%。
治疗中最常见的不良反应为腹泻（18%），皮疹（12%），肿胀（12%），血小板减少症（12%），最常见的3/4级血液学不良反应为血小板减少症（7%），贫血（3%），白细胞减少（1%）。总体看来，由伊马替尼或达沙替尼转换至氟马替尼的患者，大部分都取得了很好的疗效，对比基线状态时3个月、6个月和12个月的分子学反应都有改善，提示了氟马替尼是接受伊马替尼或达沙替尼治疗未达到最佳分子学反应的Ph+的CML-CP患者的更好替代方案。另一个关键信息是治疗警告组的患者较治疗失败组有更好的疗效，提示我们当伊马替尼、达沙替尼治疗未达到最佳分子学反应时，应该尽快转换至氟马替尼，以为患者带来更好的分子学反应。
氟马替尼vs.尼洛替尼治疗新诊断的CML-CP患者
Flumatinib Versus Nilotinib for Newly Diagnosed Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia
第一作者：陈苏宁教授，苏州大学附属第一医院
通讯作者：吴德沛教授，苏州大学附属第一医院
一项分析二代TKI氟马替尼或尼洛替尼治疗初诊的慢性期慢性髓性白血病（CML-CP）患者的疗效和安全性的研究。这项研究纳入了真实世界中已经在使用二代TKI氟马替尼或尼洛替尼的患者，分析在真实世界中得到的二代TKI用于初诊CML-CP患者的安全性和有效性数据，包括苏州大学附属第一医院在内，全国共有34家中心参与了本次多中心研究。研究纳入≥18岁的初诊CML-CP患者，其中，尼洛替尼组患者接受600md/d，氟马替尼组患者接受600md/d。主要研究终点为12个月时的MMR率，次要终点包括治疗后3个月、6个月、2年、3年的MMR率及三年的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等。这项研究直接头对头对比二代TKI氟马替尼与尼洛替尼的疗效，该结果也可为二代TKI的临床选择提供重要依据。
研究中总计纳入446例患者，其中氟马替尼组296例，尼洛替尼组150例，两组患者基线特征无明显差异，中位年龄分别为45岁和38岁。
研究结果显示，尼洛替尼组与氟马替尼组间的12个月的MMR率没有显著差异 (78% vs 80%; P=0.68)，3个月EMR率 (85% vs 89%; P=0.26)与6个月的最佳分子生物学反应率(93% vs 92%; P=0.70; BCR-ABL1 is ≤1%)同样无显著差异。
安全性方面，两组整体安全性相似，但氟马替尼组高胆红素血症 (47% vs 7%)，ALT升高(33% vs 12%), ALT升高(24% vs 9%), 皮疹 (30% vs 18%) 和贫血(19% vs 10%)的发生率更低，而腹泻的发生率更高 (2.7% vs8.8%)。氟马替尼组与尼洛替尼组≥3级不良反应的发生率分别是10%和13%。整体上看来，两种药物的疗效相当，安全性各具优势，应结合患者个体情况进行选择。
CML前沿分享
许娜教授指出本次ASH大会中关于转换治疗及提高CML患者生活质量的相关研究值得关注。分享了一项法国大规模真实世界报告，研究中搜集了法国约10年间总计5261例患者的数据进行分析，其中接收2线、3线、4线TKI治疗的患者分别有2299例，1017 例和426例，1线、2线、3线、4线治疗至下一线治疗时间（TTNT）相似，10年TTNT率分别是48%，56%，56%和48%。该研究提示TKI的转换在长期患者管理中可能需要多次面对。期待未来国内开展大规模转换治疗相关研究，基于中国患者临床数据开展更多分析。
杨小飞教授分享了一项德国多中心研究。该研究纳入了91家中心总计510例患者，分析了在TKI治疗的最初几个月间的分子学反应与未来生存结局间的联系。该研究显示， 490例可用于分子学反应分析的患者中，473例在3个月时达到了EMR，461例患者通过中位5个月达到MR2，446例患者经过中位9个月达到MMR。中位15个月后，384例患者达到了DMR，在3个月、6个月和12个月达到治疗里程碑的患者分别有245例，292例和297例达到了DMR，占比分别是85%，89%和93%，而在未能达到治疗里程碑的患者中，仅有72%，63%和55%的患者达到DMR。此外，研究还显示，一共有61例患者达到了无治疗缓解（TFR），停止了TKI的治疗，这其中，达到3个月、6个月和12个月治疗里程碑的患者分别有40例、47例和52例，占比分别是66%，77%和85%。有9例患者进展为加速期或急变期，没有达到治疗里程碑的患者更容易进入加速期或急变期。所有患者中有48例死亡，但只有1例患者的死亡明显与慢粒有关，这例患者达到了3个月的治疗里程碑，但没有达到6个月和12个月的里程碑，进展为急变期后离世。该研究提示达到此前治疗里程碑（EMR）的患者，更容易达到深度的分子学缓解，更容易达到TFR，没有达到治疗里程碑的患者更容易进入加速期或急变期。
陈春燕教授分享了一项探索适应负荷（AL）对于慢粒患者预后的影响的研究，AL是人体为了应对外界压力或者适应环境变化而承受的生理负荷，此前在多种实体瘤中都有研究报告压力过大可能导致肿瘤的发生或者预后更差，而这次这项研究通过对AL的量化分析了压力对于慢粒患者预后的影响。研究指出AL高的患者达到MMR的可能性降低约44%，有更高的风险导致治疗失败或进入加速期、急变期，可以将其作为一个潜在的预后指标。并强调了给予患者心理呵护的重要性。陈春燕教授指出，随着患者生存期的延长，患者将有更为强烈地回归正常生活的诉求，应尽早使用疗效更好的TKI，达到更深层次的分子学反应，帮助患者达到无治疗缓解。同时，也应尽量注意药物不良反应的管理，为患者保持更好的生活质量，有助于患者取得更好的生存结局。
黎纬明教授则分享了新式BCR-ABL变构抑制剂Tgrx-678，Olverembatinib (HQP1351)， Ponatinib， Asciminib 等研究进展，指出全球都在持续推进对于创新药物的探索，希望获得更好的疗效或克服耐药难题。然而，在探索TKI耐药后的应对策略同时，也需注意患者管理，期待未来看到更多针对CML患者的个体化治疗策略探讨，进一步提高慢粒患者接受TKI治疗的获益。
探索展望
圆桌会议临近尾声，四位专家对于CML的未来探索进行了展望。
许娜教授分享了对于转换治疗的展望。指出对于经TKI治疗耐药的患者，期待更多对于耐药机制的深入探索，找寻克服耐药问题的创新药物或联合治疗方案。此外，对于无法耐受的患者应进一步探索更优的患者管理策略，保障疗效的同时减轻不良反应。相信CML患者可以拥有更好的未来，也将有更多患者达到治疗目标，迈过TFR的门槛。
杨小飞教授也分享了对于TFR的展望，指出已经达到TFR门槛的患者也可能在停药后复发，未来期待进一步提高停药成功率，方向可能设置CML干细胞的清除、肿瘤相关基因突变、BCR-ABL激酶区域突变等。期待更为精准的停药策略的探索及患者缓解后恢复免疫力的策略。
陈春燕教授则针对精准检测技术作出展望。精准检测是精准治疗的前提，期待更为精准的测序技术的发展，进一步指导CML患者的个体化治疗方案制定，给予患者更好的治疗方案，获得更好的治疗结局。
黎纬明教授也同样展望了个体化治疗的探索方向，指出CML患者已经可以获得长期生存，未来个体化的治疗和管理将成为趋势。对于每位患者可能都需要个体化的治疗方案制定，包括药物的选择、剂量、停药时间等。
本次大会中，氟马替尼报告了在一线治疗及转换治疗中的优异疗效和安全性，为CML患者带来显著生存获益。专家们指出，期待未来看到更多国内创新企业及药品在国际顶尖学术会议中报告。此外，围绕转换治疗的探索、耐药机制的克服、无治疗缓解指标的选择、精准检测技术的应用、患者的护理及CML的个体化治疗策略等方向，专家们也进行了未来探索方向的展望，并期待在CML领域看到更多重磅成果。本次圆满会议也在热烈的讨论中圆满落幕。
排版编辑：肿瘤资讯-Tracy
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