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【超凡联盟】王雷教授：创新药物为肺腺癌治疗带来更多可能，免疫治疗应用需注意以下几点

2023年12月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

如今，免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）的晚期治疗中，已经逐渐占据越来越重要的地位。在非鳞癌的治疗中，免疫单药或联合化疗已经建立了一线标准治疗模式，并在临床实践中积累了丰富经验。【肿瘤资讯】特邀上海市肺科医院王雷教授分享免疫治疗在肺腺癌中的临床应用经验。

本期特邀专家—王雷教授

王雷

副主任医师医学博士硕士生导师

上海市优秀青年医师
毕业于复旦大学上海医学院（硕博连读）
上海医学会肿瘤内科专委会青年委员常委秘书
上海抗癌协会呼吸内镜委员会委员
上海发明协会科技发明二等奖（唯一获奖人）
主持国家自然科学基金1项，获省部级奖励1项
通讯作者、第一作者发表SCI论文20篇
熟练掌握呼吸系统疾病，特别是肺癌的临床诊治

免疫治疗是驱动基因阴性患者首选，创新新药带来更多可能

王雷教授：腺癌是NSCLC中最主要的类型，在肺癌中总体占比超过40%，鳞癌发生率约为30%，余下部分中约15%为小细胞肺癌。腺癌不仅是最常见的病理类型，也是目前肺癌研究中的最热门类型，免疫治疗、靶向治疗、双抗等创新疗法都是率先在腺癌中开展临床探索，成功后才深入其他领域。目前，腺癌不仅是学术高地，也同样是治疗的高地。

按驱动基因区分，腺癌可分为驱动基因阳性和驱动基因阴性。亚裔人群中，驱动基因阳性占比可达到50%左右，不吸烟的亚裔女性中驱动基因阳性比例可达到70%，对于这部分晚期患者，最主要的治疗方法是靶向治疗。而对于驱动基因阴性晚期患者，免疫联合化疗模式则是首选。简单概括晚期肺腺癌的治疗思路，即“有靶打靶，无靶化免“。当然未来随着双抗药物的发展，或也将带来新的治疗模式。

驱动基因阳性患者中，最常见的驱动基因为EGFR，约70%的驱动基因阳性患者为EGFR突变，其次则是ALK突变，在亚裔人群中占比约为5%~8%，此外，BRAF、ROS1、RET、MET14跳突、HER2扩增、NTRK融合等，都属于少见突变。通常对于该类晚期患者，治疗首选靶向治疗，耐药后根据耐药模式选择后续用药，例如接受一代EGFR-TKI治疗的患者，出现T790M突变而耐药后，可更换至三代靶向药，如果出现C797S突变，则可考虑一代+三代治疗，如果是顺式突变，则可以采取布格替尼+西妥昔单抗，如果出现c-MET、HER2、KRAS G12c等旁路激活，则可以采取两种靶向药联合使用。如果出现小细胞转化则较为棘手，难以取得理想疗效。对于特殊的EGFR ex20ins，目前舒沃替尼是针对此设计的特异性靶向药物。

驱动基因阴性患者，免疫联合化疗是首选，部分患者无法耐受联合方案，则需要接受免疫单药治疗。常用联合化疗药物包括培美曲塞、铂类、紫杉类等。PD-L1高表达的年龄≥75周岁的患者可以考虑单免疫治疗。目前看来，可以通过免疫治疗长期生存的PD-L1高表达患者，主要获益还是源于免疫治疗，或许未来免疫单药治疗可以获得更多应用。此外，我中心正在研究的AK112是同时靶向PD-1和VEGF的双抗，也为免疫联合抗血管的应用提供了参考。总体而言，免疫联合化疗还是主流选择。

细数获批非鳞癌免疫药物，丰富用药选择帮助个体化方案制定

王雷教授：目前，替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、舒格利单抗与阿替利珠单抗都在国内获批适用于非鳞癌的一线治疗。其中，在替雷利珠单抗的III期临床研究RATIONALE-304研究中，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗IIIB-IV期非鳞癌患者，中位随访9.8个月时，中位PFS达到9.7个月，降低了35.5%的疾病进展或死亡风险，ORR也达到了57.4%（vs. 36.7%），中位持续缓解时间（DoR）则达到了8.5个月。此外，设置了双终点的KEYNOTE-189研究也值得关注。作为一项全球研究，该模式对于亚裔及非亚裔患者均显示出良好的疗效。Camel是我中心参与的研究，同样取得了很好的OS表现，中位OS超过30个月。

值得一提的是，替雷利珠单抗不仅获批适用于一线治疗，在二线治疗中也获批了适应症，并都纳入了医保目录。

目前来说，在非鳞癌中我们有丰富的药物选择，对于每位患者，我中心都会采取MDT讨论确定最终方案。其实在临床实践中我们发现，国产药物的疗效并不逊于进口药物，但是进口药物相对会具有更多的循证医学证据。

免疫治疗管理经验分享，“神秘面纱”下更多问题值得探索

王雷教授：第一，免疫治疗可能带来一些免疫相关不良反应（irAE），最常见的是类流感样反应，即患者出现类似流感的乏力症状，发生率可达到约30%，不同的药物具有不同的不良反应谱，需要针对性进行管理，包括对激素水平的检测等。第二，由于免疫治疗起效较慢，初次治疗时很多患者都未能出现肿瘤退缩，这与免疫治疗自身机制有关，因为免疫治疗需要重新激活T细胞以杀伤肿瘤，活化增殖T细胞需要一定时间。第三，免疫治疗有时会出现假性进展，即看起来肿瘤好像增大了，但实际上这是T细胞在肿瘤周围的沉积造成的假性增大，患者反而会出现症状的改善，相关指标也是正常的。持续治疗便能观察到肿瘤的退缩。肿瘤的真性进展会增大患者的瘤负荷，带来一系列不适。我中心认为，如果患者穿刺结果显示有大量T细胞浸润，则认为是假性进展，如果肿瘤细胞较多，则认为是真性进展。

2022年CSCO大会中，RATIONALE-304研究发布了一份肿瘤缓解特征探索性分析，对于肿瘤治疗中的“延迟反应”进行了深入剖析，指出虽然有约50%的患者治疗在2周期后仍未能观察到肿瘤退缩，但在治疗≥4周期后，很多患者都可以达到缓解。

这就需要强调第四点，即与患者充分沟通，免疫治疗的诱导治疗阶段可能需要持续较长时间，医师也需要与患者充分沟通，使患者保持治疗信心。在这一诱导治疗阶段后，通过持续的免疫治疗，可以进一步推动肿瘤的深度缓解，以获得更好的PFS获益。

通常，免疫治疗达到2年后会考虑停药，因为患者的免疫系统已经完全激活了，患者可以达到长期带瘤生存。但如果肿瘤复发，就涉及到免疫治疗再挑战，免疫治疗的再挑战中单药的有效率约为30%，联合化疗方案的有效率约为50%，患者仍能持续从免疫治疗中获益，提示了免疫细胞的记忆效应随着时间流逝会衰退，通过重新启动免疫治疗可以再度激活免疫细胞，为患者带来获益。通常在PD-L1高表达患者中，免疫再挑战可以取得很好的疗效，但其实PD-L1阴性患者也可能从中获益。

目前，对于免疫治疗的疗效预测，虽然PD-L1并不能百分百反应患者的获益，但是其他指标如肿瘤突变负荷（TMB）并不能完全将其取代，我们需要进一步的研究来寻找和验证更好的生物标志物，周彩存教授牵头开展的一项真实世界研究便是为了探索更好的生物标志物。

总之，免疫治疗已经积累了丰富的临床经验，有些患者的不良反应反而提示更好的疗效，我们常观察到一些生存获益较久的患者，往往长期都要面对irAE的管理问题，这是个很有趣的现象，即irAE的发生可能与疗效呈某种联系。未来期待随着精准检测技术的成熟与医学的发展，我们可以进一步揭开免疫治疗的神秘面纱，进一步探讨免疫治疗耐药后的治疗策略。通过新的免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物（ADC）等尝试重新激活。我期待看到免疫治疗的下一个时代到来，为患者带来更好的生存结局。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ