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【超凡联盟】邱玉英教授：免疫治疗在肺癌领域的广泛应用与临床管理

2023年12月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是严重危害人类生命健康的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的组织学类型。超过一半的NSCLC患者在就诊时已处于晚期，预后较差。为改善晚期NSCLC患者的生存状况，多年来研究者们一直在持续探索更有效的治疗手段。免疫治疗为肺癌的治疗带来了革命性突破，显著改善晚期肺癌患者的生存，改变了肺癌的治疗模式，已成为晚期NSCLC不可或缺的治疗手段。本期【肿瘤资讯】特别邀请南京市鼓楼医院邱玉英教授介绍了免疫治疗的现状和临床管理经验。

本期特邀专家—邱玉英教授

邱玉英教授

主任医师

南京鼓楼医院呼吸与危重症医学科主任医师、医学博士

南京大学、南京医科大学及南京中医药大学副教授、硕士生导师

意大利锡耶纳大学医院访问学者

江苏省医学会呼吸病学分会哮喘学组委员

江苏省医学会变态反应分会委员

江苏省医学会呼吸康复专委会委员

江苏省医师协会感染学组委员

多种免疫治疗策略广泛用于临床实践

邱玉英教授：无论鳞状还是或非鳞状NSCLC患者，免疫治疗联合化疗均可作为标准治疗模式，国内外主流指南均推荐免疫联合治疗方案。对于PD-L1高表达的患者，在临床中可单独采用免疫治疗，因为部分患者意向免除化疗，根据临床指南PD-L1高表达患者可采用免疫单药治疗的模式。随着IMpower110、KEYNOTE-189、IMpower150等研究的陆续成功，免疫单药或免疫联合化疗，已经成为非鳞状NSCLC患者一线治疗的新模式。对于鳞状NSCLC患者，经典治疗方案同样为含铂双药化疗，随着KEYNOTE-407、GEMSTONE-302、RATIONALE 307、CameL-sq等研究的成功，鳞癌也进入免疫治疗的新时代。针对特定驱动基因阳性的肺癌患者可以采用靶向治疗，而对于驱动基因阴性的PD-L1高表达大于50%的肺癌患者，可以考虑采用单用免疫治疗。

除了免疫联合化疗、免疫单药，还有双免联合方案，临床上也有部分患者采用PD-L1联合CTLA-4治疗策略，也取得了较好的临床疗效。但是目前国内尚未获批此类疗法的适应症，所以在与患者提前沟通好的情况下，可采取双免联合治疗方案。临床上还有少部分患者会采用四药联合方案，即免疫联合化疗联合抗血管生成药物，约有五分之一的患者会应用此类治疗方案，在这种情况下，在患者接受了4-6个疗程治疗后，若出现副作用或出现肿瘤体积明显缩小，会逐渐停止化疗，而继续免疫联合抗血管生成药物的治疗。

PD-1/PD-L1调动机体免疫功能，联合策略有望进一步提高疗效

邱玉英教授：目前的免疫治疗通常指免疫检查点抑制剂（ICI），常见的靶点为PD-1及PD-L1，PD-1可表达于活化的T细胞，PD-L1可表达于肿瘤细胞。免疫治疗的机制可简单概括为：在正常生理状态下，人体的免疫系统具有监视功能，即免疫识别功能，可识别肿瘤抗原，引起免疫应答，最终细胞毒T淋巴细胞消灭肿瘤细胞。这一作用机制核心是T淋巴细胞介导的免疫应答。而肿瘤细胞能够采用多种方式逃逸免疫反应，不被免疫细胞识别，最终导致肿瘤增殖、发展和转移。

有多种信号介导免疫抑制性信号通路，其中T细胞上表达的TCR与MHC结合可启动信号通路，活化T细胞表面表达的PD-1与PD-L1的结合可导致T细胞无法识别肿瘤细胞而导致肿瘤细胞逃逸免疫反应。PD-1/PD-L1抑制剂可以通过阻滞PD-1与PD-L1的结合，重新激活T细胞，使其能识别和杀伤肿瘤细胞。除了PD-1/PD-L1这条信号通路，T细胞还表达多种其他抑制性受体，目前正在研究的热门靶点包括LAG-3、TIM-3、TIGIT等。除ICI之外，肿瘤细胞还可通过特异性抗原的丢失表达来“逃脱”免疫反应。肿瘤细胞可表达某些特异性抗原，T细胞通过识别这些特异性抗原来杀伤肿瘤细胞。而当肿瘤细胞表面不表达这种特异性抗原时，就无法被免疫系统识别，因此可躲避免疫系统的监视。此外，肿瘤细胞处于自身免疫抑制性微环境之中，也可能影响免疫治疗疗效。针对微环境，研究者尝试了多种攻克策略，例如免疫治疗与可调节肿瘤免疫微环境抗血管生成药物的联合。目前临床上，免疫治疗联合抗血管生成药物也被应用，联合给药可改善肿瘤微环境，有可能将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，可发挥更好的免疫疗效，这种联合策略也是目前临床研究的重要课题之一。

免疫治疗耐受性良好，临床需合理管理和应用

与化疗相比，免疫治疗副作用显著更低，临床上大多数患者均能耐受免疫疗法。随着免疫治疗在临床上更加丰富的应用，我们会观察到免疫治疗带来的不良事件即免疫相关不良事件（irAEs）。由于免疫治疗会调节自身免疫系统，因此免疫治疗可影响机体的多个组织、器官和系统。通常临床上个体患者以某一类或两类irAEs为主，很少有患者同时发生多种irAEs。最常见的irAEs多累及：内分泌器官，例如可发生甲减、甲亢、垂体和肾上腺功能障碍；胃肠道，例如腹泻、结肠炎、恶心；肺脏，例如肺炎、免疫相关性肺炎；皮肤，例如皮疹、搔痒、白癜风；骨骼肌肉的系统性改变，例如关节痛、肌痛。临床医生较为关注的AE包括免疫相关性肺炎等，特别是较严重的免疫相关性肺炎，临床上需严密监测。在不同实体瘤治疗中，irAEs的发生情况也有差异。免疫相关性肺炎在NSCLC中的发生率较其他恶性肿瘤较高，这可能与NSCLC患者合并慢性气道性疾病或者肺部放疗等治疗有关。总而言之，相比化疗引起的比较严重的不良事件，例如骨髓抑制、消化系统并发症、肝酶增高、脱发、血液系统AE等，irAEs发生率较低。个别患者一旦发生irAEs可能会有严重后果，比如免疫相关性心肌炎、间质性肺炎，因此需要高度识别并进行积极干预。简言之，随着ICI被广泛应用，临床上遇到的irAEs增多，而临床医生对其认识和处理水平也得到提高，目前临床上已积累了较丰富的经验。

irAEs基本处理原则：首先应预防，在治疗之前评估患者的甲状腺功能、心肌酶谱，TNT、胸部CT等，若患者患有间质性肺炎、肺纤维化等，尽可能避免使用ICI，对于轻度间质性肺炎，或轻度甲状腺病变，可考虑使用ICI，但要严密监测。第二，在治疗前、治疗中和治疗后要做好患者和家属的宣教工作，并关注患者ICI治疗前后的基础疾病状态。第三，临床医生必须熟知irAEs的特点和危险因素，及早诊断、识别和处理，以减少irAEs的持续时间，减轻严重程度。第四，治疗前需全面的评估和检查，若用药之后出现新症状或原有症状加重，需要完善体格检查、实验室检查、影像学检查等，以鉴别是否属于irAEs。确定irAEs之后要分级治疗，二级以上irAEs需停药并给予糖皮质激素，部分irAEs可能要求1级时便停止治疗，如神经系统irAEs或间质性肺炎，并密切监测，必要时可使用激素治疗。经治疗后irAEs有所好转，再用ICI，irAEs再次出现是应永久停用此类药物。第五，对于高龄、体弱、有基础疾病、合并用药等患者，也需注意irAEs的监测和预防。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕

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PD-1可表达于活化的T细胞，PD-L1可表达于肿瘤细胞。