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【超凡联盟】丁令池教授：免疫治疗开启晚期肺癌新华章，联合策略探索更大治疗空间

2023年12月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫疗法开启了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的长生存之门，对于PD-L1高表达患者，5年总生存（OS）率最高可达约30%，而免疫联合策略近年来不断突破，进一步拓宽了免疫治疗的临床应用。近年来，新型疗法的涌入为肺癌治疗再次注入新活力，基于新型疗法和免疫治疗不同的抗肿瘤机制，二者联合有望进一步提升免疫治疗潜能。本期【肿瘤资讯】特邀南通市肿瘤医院丁令池教授解读晚期肺癌免疫治疗现状与发展。

本期特邀专家—丁令池教授

丁令池教授

呼吸内科副主任主任医师肿瘤学硕士

南通市肿瘤医院
呼吸内科副主任主任医师肿瘤学硕士
中国研究型医院学会介入医学专业委员会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员
南通市医学会呼吸介入分会委员
南通市抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
南通市抗癌协会肺癌专业委员会委员
南通市抗癌协会化疗专业委员会委员
南通市抗癌协会头颈肿瘤专委会委员
南通市医师协会化疗与生物治疗分会委员
南通市中西医结合学会呼吸病专业委员会委员
南通市肿瘤防治专科联盟肺癌专业委员会常委

免疫治疗开启晚期肺癌长生存之门

丁令池教授：国家癌症中心发布的2016年中国恶性肿瘤流行情况分析数据显示^[1]，肺癌总体新发病例约82万，男性和女性发病率有差异，肺癌、乳腺癌分别是男性和女性中发病排名第一的恶性肿瘤，而肺癌是男性和女性因恶性肿瘤死亡的首要原因。中国人群中45岁之后肺癌发病率和死亡率出现高峰。此外，中国城市和农村地区流行病学情况也有差异，一般来说城市地区恶性肿瘤发病率高于农村地区，而死亡率低于农村地区。中国肺癌发病率高可能有多种原因：第一，人口老龄化，中国人平均寿命已超过75岁；第二，吸烟人群占比高；第三，肺癌筛查的推广和应用可能提高了早期肺癌的检出率；第四，还有一些不可忽视的危险因素，包括职业暴露、肺部基础疾病等可能影响肺癌的发生发展^[2]。

肺癌主要包括NSCLC（占比约80%-85%）和小细胞肺癌（SCLC）（占比约15%-20%）两种组织学类型。肺癌的治疗已从传统化疗时代进入到了靶向/免疫治疗的新时代，其中免疫治疗在NSCLC和SCLC治疗领域均取得了巨大的成功。总体上免疫治疗使晚期NSCLC患者生存得到延长，生存率约可提高15%，而对于PD-L1高表达人群，免疫治疗可使约三分之一患者存活5年。因此，对于无免疫治疗药物禁忌症的驱动基因阴性NSCLC患者，免疫治疗是目前非常有效的治疗手段，在临床上应用较为广泛，而各大指南也推荐将免疫治疗作为驱动基因阴性患者的一线治疗策略。

免疫联合策略攻坚克难，精准治疗仍需付诸更多努力

丁令池教授：目前的免疫治疗策略包括免疫单药、免疫联合化疗/抗血管生成药物及双免疫联合等方案，免疫治疗是驱动基因阴性患者的基本方案，例如国产替雷利珠单抗在晚期NSCLC一线治疗和二线治疗的三项适应症均已纳入了医保，可及性高。包括其他PD-1/PD-L1单抗在内的多种免疫疗法为晚期患者带来了相比传统化疗更优的选择，更具有治疗优势，但并不是所有患者均可获益于免疫治疗。在如今精准治疗时代，研究者在不断探索以期更精准给予免疫治疗，最初的探索包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷以及关于免疫超进展或免疫耐药相关生物标志物的探索。随着第二代测序技术的广泛开展，目前临床面对的问题终将得到解决，从而帮助患者取得更多获益。

研究进展方面，我们关注到今年WCLC上公布了CheckMate227研究6年的随访数据^[3]。结果可见，不论PD-L1表达情况如何都观察到免疫治疗的OS优势明显。同时发现，与PD-L1表达阴性相比，PD-L1表达阳性患者的OS更优：6年OS率（PD-L1≥1%：22% vs. 13%；PD-L1＜1%：16% vs. 5%）。此外从生物标志物角度解读该结果，我们认为PD-L1表达仍不是最优的生物标志物，但PD-L1表达水平是截至目前最关键和重要的生物标志物。

另外，对于靶向耐药尤其是EGFR突变耐药患者，既往进行过诸多探索包括免疫单药和两药联合等，结果不尽人意。IMpower150研究亚组分析提示四药联合（免疫联合化疗联合抗血管生成药物）有获益趋势，后续在中国开展的ORIENT-31研究取得了无进展生存期（PFS）获益，共同期待未来OS结果。今年WCLC大会上公布的II期ILUMINATE研究探索了双免联合化疗用于EGFR-TKI耐药后EGFR敏感突变患者的疗效[4]。从疗效来看，队列1（组织和血浆检测EGFR 20 外显子 T790M阴性；一线奥希替尼或单线第一代/第二代TKI治疗后进展）或队列2（组织和/或血浆检测T790M阳性；≥1线TKI治疗进展[包括奥希替尼]）两队列的疗效较佳，约20%-30%，其中T790M阴性患者的疗效更优越。安全性方面可耐受。同样期待未来在此类耐药患者中更多的临床探索以及生物标志物相关探索。

未来可期，免疫联合新型疗法将探索更大治疗空间

丁令池教授：在新型药物研究领域，抗体偶联药物（ADC）的发展非常快，可谓异军突起。ADC可精准地将细胞毒药物送达特异性肿瘤部位，能更加精准、有效的杀伤肿瘤细胞，在提高疗效的同时，也减少了药物对正常组织器官的毒性。对于HER2、TROP2等靶点，已有FDA批准的ADC药物可及。我们知道，既往在肺癌领域针对HER2变异，研究者曾开展过关于小分子TKI、大分子抗体等多种药物疗效的较多探索，结果差强人意。因此ADC能取得突破并获得批准，是非常有潜力和希望的新型疗法。基于ADC和免疫治疗具有不同的抗肿瘤机制，研究者目前已开展了二者联合的多项临床研究，我个人认为这是非常有潜力和希望的治疗策略和研究方向。

另一种值得关注的新型疗法是电场疗法，主要使用一种低频、中强度交流电通过人体进行抗肿瘤治疗，通过干扰肿瘤细胞的有丝分裂，发挥杀伤肿瘤细胞的作用。电场治疗在胶质瘤领域发展和应用相对成熟，在肺癌领域正在进行更多探索。我们看到今年ASCO上公布的III期LUNAR研究达到主要终点，同样期待未来该领域的更多探索。

免疫疗法的主要机制是解除免疫抑制，激活人体自身免疫反应，通过活化的T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞。通过自身免疫力杀伤肿瘤，可能实现较长时间控制肿瘤生长。在此机制基础上，免疫联合目前发展迅速的新型疗法将为未来抗肿瘤治疗提供了更多空间和可能性。未来需要更多研究的验证和支持，期待免疫治疗联合新型疗法在晚期NSCLC领域的更多探索。

参考文献

[1]郑荣寿, 张思维, 孙可欣, 等. 2016年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(3):212-220.
[2] Chen P, Liu Y, Wen Y, Zhou C. Non-small cell lung cancer in China. Cancer Commun (Lond). 2022 Oct;42(10):937-970. doi: 10.1002/cac2.12359. Epub 2022 Sep 8. PMID: 36075878; PMCID: PMC9558689.
[3] S. Peters,et al.WCLC, Abstract OA14.03, 2023 WCLC
[4] C. Lee, et al.2023 WCLC, Abstract OA09.04.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕

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2023年12月25日

刘敏

郑州大学第一附属医院 | 肿瘤内科

免疫疗法的主要机制是解除免疫抑制，激活人体自身免疫反应，通过活化的T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞。

2023年12月25日

宋忠全

潍坊市人民医院 | 内科

受益匪浅，继续努力

2023年12月25日

刘敏

郑州大学第一附属医院 | 肿瘤内科

免疫疗法的主要机制是解除免疫抑制，激活人体自身免疫反应，通过活化的T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞。