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REFINE研究再传捷报，二线综合治疗为真实世界肝移植复发患者带来获益

2023年12月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌（HCC）是全球第4位癌症死亡原因^[1]。肝移植是根治性治疗肝癌的重要手段，近年来肝癌肝移植适应证的逐步放宽，术后复发转移成为限制其疗效的关键。随着研究者们对晚期HCC治疗方案的不懈探索，目前晚期HCC治疗已取得诸多进展，一线治疗无效或进展后的二线TKI选择也有诸多研究得到证实。继RESORCE研究探索了索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗方案的疗效和安全性后，REFINE真实世界研究再次证实了这一序贯方案在临床实践中带来的生存获益。此次，入选2023 ESMO的REFINE研究亚组的最终分析聚焦既往肝移植患者，实力证明了索拉非尼序贯瑞戈非尼对特殊人群治疗的有效性和安全性。本期，我们特别邀请到了中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授、周仲国教授，就本研究进行解读。

陈敏山

教授

中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任
中山大学肝癌研究所所长
中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员
中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌工作委员会副主任委员
广东省医学会肝癌分会前任主任委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员
中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员
中华医学会肝病学分会肝癌学组委员
中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员

周仲国

主诊教授、主任医师、博士研究生导师

中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主诊教授、主任医师、博士研究生导师
美国MD Anderson Cancer Center&中山大学联合培养博士
美国Scripps研究所博士后、美国加州大学访问学者
中国抗癌协会肝癌专业委员会　委员
中国抗癌协会中西医整合肝癌专委会委员
广东省器官医学与技术学会肝癌综合治疗专委会主任委员
广东省抗癌协会微创介入青年委员会　常委
主持国家自然科学基金项目以及广东省科技厅项目
亚太肝胆胰协会腹腔镜肝切除大赛南中国总决赛亚军（2021）
获批国家发明专利2项（2019，2020）
AME肝癌微创手术视频全国总决赛季军（2018）
中山大学肿瘤防治中心临床医学科学家（2017）
中国临床肿瘤学大会“最具潜力青年肿瘤医师”（2017）
近3年以第一/通讯作者在Cancer Res、Cancer commun、Cell Death Dis、Int J Surg、Am J Cancer Res等国际高影响力期刊发表学术成果（单篇最高影响因子＞15）

研究背景

国际多中心Ⅲ期研究——RESORCE研究证实，与安慰剂相比，瑞戈非尼显著改善索拉非尼治疗后进展的不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的总生存期（OS）^[2]。然而，大部分研究由于严格的纳入标准，既往接受过肝移植的患者通常被排除在肝细胞癌（HCC）的Ⅲ期临床试验之外^[1,3,4]。

REFINE研究^[5]（NCT03289273）旨在真实世界（RW）中评估瑞戈非尼治疗uHCC广泛患者群体的安全性和有效性，在研究的最终分析中，治疗中出现的不良事件（TEAEs）与RESORCE研究的结果一致^[6]。以下对REFINE研究中既往接受过肝移植患者的最终分析结果进行解读。

研究方法

REFINE研究是一项国际性、前瞻性、观察性研究。这项研究于2017年9月至2022年1月在欧洲、北美、亚洲、拉丁美洲、中东和北非进行，旨在评估瑞戈非尼治疗uHCC患者的安全性和有效性。

本研究的主要目标是安全性，包括TEAEs的发生率和因TEAEs引起的剂量调整。次要目标是有效性，包括OS、无进展生存期（PFS）和治疗持续时间（DoT）等。

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研究结果

在1005例可评估的患者中，25例（2%）患者既往接受过肝移植。既往接受过肝移植患者的基线特征：其中大多数白蛋白-胆红素评分（ALBI） 1级（60%）、Child-Pugh A级（64%）、ECOG体能状态 0-1（80%）、既往接受过索拉非尼治疗（92%）；没有患者既往接受过免疫治疗；最常见的HCC病因是乙型肝炎（68%）；既往接受过肝移植的患者中最常见的既往非系统治疗是经动脉化疗栓塞（56%）。
在既往接受过肝移植的患者中，从移植至开始瑞戈非尼治疗的中位时间为27.7个月。既往肝移植亚组的中位DoT在数值上长于既往无肝移植亚组（5.5 m vs 3.7 m），从uHCC诊断至开始瑞戈非尼治疗的中位时间（38.7 m vs 24.2 m）和从最近进展/复发至开始治疗的中位时间（1.3 m vs 0.6 m）也同样如此。
安全性方面，既往肝移植亚组和既往无肝移植亚组中TEAEs的发生率（88% vs 92%）、药物相关TEAEs的发生率（84% vs 74%）及严重程度相似；然而，既往接受过肝移植的患者发生导致剂量调整的药物相关TEAEs的比例更高（44% vs 37%）。
既往肝移植患者报告了2例（8%）4级TEAEs和3例（12%）5级TEAEs；1例（4%）4级药物相关TEAEs, 无5级药物相关TEAEs。
最常见的TEAEs和药物相关TEAEs为手足皮肤反应、腹泻、疲乏、食欲下降和高血压；除食欲下降外，所有事件均在既往接受过肝移植的患者中更常见。
有效性方面，既往肝移植亚组的患者自瑞戈非尼治疗开始的中位OS为15.8个月，既往无肝移植亚组的患者为12.8个月，总体REFINE队列为13.2个月（95%Cl 11.6，14.8）。在既往接受过肝移植的患者中，从移植开始的中位OS为47.6个月（95%Cl 37.3，90.5）。

研究结论

REFINE研究纳入了真实世界临床实践中的患者，这些患者通常被排除在HCCs Ⅲ期临床研究之外，包括全球Ⅲ期RESORCE研究。在既往接受过肝移植的小样本量亚组中，瑞戈非尼的有效性和安全性特征与既往未接受过肝移植的患者相似。

·两个亚组之间的TEAEs和药物相关TEAEs的发生率和严重程度相似。

·既往接受过肝移植的患者的中位OS与既往未接受过肝移植的患者和总体 REFINE 队列一致。

REFINE研究中既往接受过肝移植的患者的亚组分析证实了瑞戈非尼在真实世界uHCC患者中的安全性和有效性。

专家解读

肝移植是治疗HCC的重要措施之一，尤其是对于合并终末期肝病的患者。它在完整切除肝肿瘤的基础上同时切除合并硬化甚至微小癌灶的肝脏，提高了HCC的根治率，也减少了术后复发的风险。中国肝移植注册中心数据显示,2018~2020年国内肝移植年平均约6000例,其中肝癌肝移植占比为35.0%。然而，肝癌肝移植术后5年复发率仍达20%~57.8%,复发后中位生存时间仅为10.6~12.2个月^[7]。移植术后肿瘤复发已成为影响肝癌肝移植疗效的重要因素，严重影响了 HCC 肝移植患者的长期生存。因此，如何延长肝癌肝移植术后肿瘤复发患者的生存期值得进一步探讨。

亚洲、欧洲等地区开展的多项研究提示，肝癌术后复发或局部治疗后进展患者接受索拉非尼一线治疗序贯瑞戈非尼二线治疗标准方案疗效显著。然而，由于移植免疫的特殊性，移植术后抗肿瘤治疗也更为复杂，既往针对肝移植肝癌复发患者接受上述标准系统治疗方案的研究较少，REFINE真实世界研究关注了肝移植这一类特殊的肝癌患者，鉴于这些患者需要使用免疫抑制剂，因而术后药物治疗及不良反应是临床关注重点。研究结果显示，在既往接受过肝移植的亚组中，瑞戈非尼的有效性和安全性特征与既往未接受过肝移植的患者相似，整体不良事件可控、可管理，患者耐受良好。证实了瑞戈非尼在肝移植后肝癌复发患者中的安全性和有效性。真实世界研究人群更贴近临床客观情况，虽然这项研究只纳入了25例患者，但丰富了肝移植后肝癌复发的治疗选择，TKI用于肝移植术后复发治疗也是值得进一步深入探索的领域。

目前，肝癌肝移植术后复发转移的治疗经验尚浅。2022版《原发性肝癌诊疗指南》推荐，肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移，病情进展迅速，在多学科诊疗基础上的综合治疗，可能延长患者生存时间。多学科团队之间应密切合作，确定治疗方案，且治疗期间应严密观察肝功能和排斥反应。与患者及其家属就风险和益处进行充分讨论，并进行密切的临床随访，寻找可以预测排斥风险和肿瘤反应的生物标志物，并研究将抗移植物反应与抗肿瘤效应相分离的治疗方案。REFINE真实世界研究即及时出现，证实了瑞戈非尼在肝移植术后复发患者中的有效性，为这一类患者提供了新的治疗选择。

参考文献

1.Villanueva A. Hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med， 2019，380(15): 1450-1462.
2.Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10064): 56-66.

3. Booth C , Tannock I F. Randomised controlled trials and population-based observational research: partners in the evolution of medical evidence[J]. British journal of cancer, 2014, 110(3): 551-555.
4.Sherman R E, Anderson S A, Dal Pan G J, et al. Real-world evidence—what is it and what can it tell us[J]. N Engl J Med, 2016, 375(23): 2293-2297.
5.Matthias Pinter, et al. 2023 ESMO: Poster #994P
6.Kim YJ, et al. Poster presentation at the lLCA Annual Conference 2022: Poster P-99

7.郑于剑,汪邵平,陈建雄,等.肝癌肝移植术后肿瘤复发的评估与管理[J].实用器官移植电子杂志, 2022, 10(6):563-567.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编

2023年12月06日

夏月琴

盐城市第七人民医院（盐城市公共卫生临床中心、盐城市职业病防治院） | 肿瘤内科

TKI用于肝移植术后复发治疗也是值得进一步深入探索

REFINE研究再传捷报， 二线综合治疗为真实世界肝移植复发患者带来获益

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