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2023 ASH速递 | 江倩教授：贝林妥欧单抗联合免疫检查点抑制剂治疗R/R CD19+ B-ALL的I期研究

2023年12月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第65届美国血液学会（ASH）年会将于2023年12月9日在美国圣地亚哥举行。ASH年会是全球血液学领域最大、最全面的涵盖恶性与非恶性血液病学的国际盛会，每年都会吸引全球100多个国家的血液学家参会，分享并探讨血液领域的创新理念及最新科学与临床研究成果。本期ASH速递为大家带来一项贝林妥欧单抗联合PD-1/CTLA-4免疫检查点抑制剂治疗R/R CD19+ B-ALL成人患者的I期研究结果，我们特邀江倩教授对研究结果进行精彩解读和点评。

摘要号：966

研究背景

与化疗相比，贝林妥欧单抗可改善R/R CD19+ ALL患者的结局。临床前研究表明，白血病原始细胞上PD-L1表达增加可能导致贝林妥欧单抗治疗后复发。体外研究表明贝林妥欧单抗中联合PD-1抑制剂+/-CTLA-4抑制剂可促进T细胞增殖、增强细胞毒性。因此，阻断共抑制通路可能增强贝林妥欧单抗的体内疗效。我们描述了一项贝林妥欧单抗联合免疫检查点抑制剂（ICI）纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）+/-伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）的多中心I期研究结果。

研究方法

在一项剂量递增研究中，我们使用“3+3”设计评估了贝林妥欧单抗联合纳武利尤单抗（nivo）+/-伊匹木单抗（ipi）的安全性、耐受性和初步疗效。入组患者≥16岁，患有R/R CD19+ B-ALL或混合表型急性白血病（MPAL）。剂量递增方案如下（表1）。剂量扩展队列计划纳入6例患者接受贝林妥欧单抗+nivo和贝林妥欧单抗+nivo+ipi的最大耐受剂量（MTD）。患者最多接受5个周期的贝林妥欧单抗和1年的ICI治疗。剂量限制性毒性（DLT）定义为治疗前42天内发生的导致永久停药的≥3级非血液学毒性。主要终点是毒性和MTD。次要终点包括完全缓解（CR）、灵敏度为0.01%的MRD阴性、缓解持续时间（DoR）和治疗开始后的OS。

表1. 剂量递增方案

研究结果

2017年9月至2022年12月，27例患者入组3个剂量水平（14例DLA1、3例DLB1和10例DLB-1）。入组患者的中位年龄为55岁（24~84岁），14例为男性（52%），中位基线BM原始细胞为60%（0.2~98%）（表2）。

表2. 患者基线特征

在DLA1时，6例患者发生了1例DLT（4级输注反应和3级低血压）。基于该安全性和疗效数据，贝林妥欧单抗+nivo队列扩大纳入另外6例患者，未发生DLT。DLB1有2例DLT（5级肺炎和2级 GVHD），导致降级至DLB-1，DLB-1有1例DLT（3级谵妄）。可归因于ICI的≥2级免疫相关不良事件包括肺炎、皮疹、转氨酶升高、结肠炎和甲状腺功能减退症。可归因于贝林妥欧单抗的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少症、言语困难、虚弱、癫痫发作和转氨酶升高。在22例可评价缓解的患者中，CR率为68%（MRD阴性率100%）。在基线时BM原始细胞>50%的13例患者中，62%达到CR。B-髓系MPAL患者（0/2）和髓外病史患者（1/4）的缓解率较低。9例患者缓解后复发，包括3例孤立髓外复发和2例CD19阴性复发。1年无复发生存（RFS）率为27%（95%CI 10~46），1年OS率为63%（95%CI 38~79）（图1）。12例患者在研究治疗后接受了同种异体血液或骨髓移植（alloBMT）。对接受alloBMT的患者，1年RFS率为51%（95%CI 19~76），OS率为61%（95%CI 26~83）。

图1. 患者生存情况

研究结论

在R/R ALL中，贝林妥欧单抗联合ICI治疗安全、有效，并且与MRD阴性高缓解率相关。与既往贝林妥欧单抗单药治疗结果相比，贝林妥欧单抗联合ICI治疗能够使患者达到具有前景的长期生存，特别是接受alloBMT巩固治疗的患者。未来需要一项贝林妥欧单抗+/-nivo的随机试验来证实该方案的获益。

专家点评

江倩

医学博士，主任医师，二级教授，博士生导师

国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学血液病研究所

北京大学人民医院血液科副主任
国际CML基金会（iCMLf）国家代表委员会成员
中华医学会血液学分会委员、白血病-淋巴瘤学组副组长
北京医学会血液学分会候任主任委员
中国中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专委会副主任委员、白血病分会主任委员
中国老年医学学会血液学分会白血病学术工作委员会副主任委员
Leukemia Research、中华血液学杂志、中国实验血液学杂志、临床血液学杂志编委
主持多项国家自然科学基金项目，以第一/通讯作者在Blood、Leukemia、Am J Hematol等杂志上发表中、英文论文100余

TOWER研究^[1]提示贝林妥欧单抗治疗R/R B-ALL成年患者具有更高的ORR，且OS相较化疗明显更长，显著改善患者结局。为进一步改善患者生存结局，减少疾病复发，研究人员对新型治疗方案的探索也步履不停。

临床前研究表明，贝林妥欧单抗治疗后难治或复发的患者白血病原始细胞上PD-L1表达显著增加。此外，ALL患者骨髓CD3+ T细胞上的耗竭标志物PD-1和TIM-3表达明显高于正常对照组^[2]。贝林妥欧单抗治疗无应答者的CD8+ T细胞上始终高表达PD-1、Tim-3、TIGIT。体外研究显示，在贝林妥欧单抗和ALL原始细胞中添加PD-1抑制剂±CTLA-4抑制剂，可促进T细胞增殖，增强贝林妥欧单抗介导的细胞毒性^[3]。人源化小鼠体外实验提示贝林妥欧单抗联合PD-1抑制剂有效提升MRD阴性率，提高生存比例^[4]。因此，免疫检查点抑制剂可能增强贝林妥欧单抗在患者体内的疗效，贝林妥欧单抗与PD-1抑制剂+/-CTLA-4抑制剂的联合应用极具前景。
贝林妥欧单抗与PD-1抑制剂+/-CTLA-4抑制剂联合多项研究正在开展。一项I/II期研究（NCT03512405）探索帕博利珠单抗联合贝林妥欧单抗治疗R/R B-ALL患者，具有较好的疗效和安全性^[5]。缓解率高达79%，缓解患者91%获得MRD阴性。原始细胞≥50%的患者中CR为75%，II期研究仍在招募中。在本项研究中，贝林妥欧单抗与免疫检查点抑制剂的联合方案同样展现了安全、有效的良好结果，缓解率高达68%，并且缓解患者100%获得MRD阴性。1年OS率为63%，相较贝林妥欧单抗单药治疗，联合方案使患者获得更长的生存。针对基线时BM原始细胞>50%的患者62%达到CR，提示贝林妥欧单抗联合免疫检查点抑制剂治疗肿瘤负荷高的ALL患者同样具有较高的缓解率。
临床前基础研究以及早期临床试验研究结果，均提示贝林妥欧单抗与免疫检查点抑制剂的联合是R/R B-ALL患者具有前景的治疗方案，有望进一步提高缓解率，延长患者生存。期待未来更多、更大规模的临床试验的结果，为R/R CD19+ B-ALL患者带来更佳生存获益的治疗方案。

参考文献

[1] Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia［J］. N Engl J Med, 2017, 376（9）:836-847.
[2] Webster J, Luskin M, Prince TG, et al. Blinatumomab in Combination with Immune Checkpoint Inhibitors of PD-1 and CTLA-4 in Adult Patients with Relapsed/Refractory (R/R) CD19 Positive B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Preliminary Results of a Phase I Study. Blood. 2018:1329(Suppl. 1): Abstract #557
[3] Feucht et al, T-cell responses against CD19+ pediatric acute lymphoblastic leukemia mediated by bispecific T-cell engager (BiTE) are regulated contrarily by PD-L1 and CD80/CD86 on leukemic blasts[J]. Oncotarget . 2016 Nov 22;7(47):76902-76919
[4] Wunderlich M, et al. PD-1 Inhibition Enhances Blinatumomab Response in a UCB/PDX Model of Relapsed Pediatric B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia[J]. Front Oncol. 2021 Apr 13;11:642466.
[5] Karamjeet S et al. Interim Results of a Phase 1/2 Study of Pembrolizumab Combined with Blinatumomab in Patients with Relapsed/Refractory (r/r) ALL [J]. 2022 ASH poster 4051

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