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【第104期】MET-TKI可靶向治疗MET突变,其作用机制是怎样的?

2023年11月28日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

MET-TKI可靶向治疗MET突变,其作用机制是怎样的?

于壮 教授
博士 硕士研究生导师

青岛大学附属医院肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
山东省医师协会肿瘤科医师分会副主委
山东省抗癌协会肺癌分会副主委
山东省抗癌协会化疗分会副主委
青岛市抗癌协会化疗分会主委
主持“十二五”重大新药创新项目子课题2项
主持山东省自然基金等省市课题多项
获山东省高等学校科学技术二等奖、青岛市科技进步三等奖
以第一/通讯作者发表SCI论著多篇
引用次数300余次,包括JAMA、Clinical Cancer Research等国际知名期刊

于壮教授:基于肝细胞生长因子和C-MET信号通路的异常激活,MET抑制剂成为目前NSCLC重要的治疗手段。跟据在HGF/c-MET信号通路中作用位点的不同,可将MET抑制剂大致分为3大类:抗HGF单克隆抗体、抗c-MET单克隆抗体和小分子TKI。前两者分别在细胞膜外与HGF和c-MET结合,从而阻断HGF与c-MET的结合以及受体磷酸化,阻止信号传导。小分子MET-TKI作用于膜内催化域,从而阻止蛋白磷酸化,进而阻断信号传导。目前研究最多而且最具有治疗潜力的是小分子MET-TKI。
根据构象和作用机制,MET-TKI 可以分为三种类型,即常说的Ⅰ型、Ⅱ型以及Ⅲ型MET-TKI:
Ⅰ型TKI是ATP竞争性抑制剂,与MET主链中的氨基酸残基形成氢键,可进一步细分为Ⅰa型和Ⅰb型,区别在于Ⅰb型TKI可以结合的位点较少,不包括甘氨酸残基的G1163位点(类似于ALK的G1202和ROS1的G2032位点),因此特异性和选择性会更高,是近年来研究的热点。临床常用的药物中,克唑替尼属于Ⅰa型MET-TKI,赛沃替尼,卡马替尼,特泊替尼等均属于Ⅰb型MET-TKI,这三个靶向药物结合位点较少,特异性精准性会更高。
Ⅱ型MET-TKI一般为多靶点TKI,不仅作用于ATP结合位点,还能通过管家基因突变进入非活性DFG-out构象形成的疏水口袋,对产生二次突变的MET仍具有抑制作用,或许可以逆转由Y1230等突变引起的Ⅰ型MET-TKI耐药。卡博替尼属于Ⅱ型MET-TKI。
Ⅲ型MET-TKI则在占据ATP结合口袋的同时,疏水芳环不进入DFG-out构象形成的疏水口袋,而是进入 α-C螺旋位移形成的疏水空腔中。

责任编辑:肿瘤资讯-小编
排版编辑:肿瘤资讯-邓文普

                    

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