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【2023 ESMO】张小田教授：中国引领，国际认证，替雷利珠单抗再现晚期胃癌全人群OS获益

2023年12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均高居全部恶性肿瘤的第3位。中国胃癌患者具有分期晚、肿瘤负荷大、异质性强、预后差的特点，长期以来面临治疗方案缺乏的挑战^[1]。近年来，随着免疫治疗技术的发展和新药获批上市，以PD-1单抗为核心的免疫检查点抑制剂在胃癌治疗中获得了很好的疗效，晚期胃癌的治疗已经全面进入全新的免疫治疗时代。

替雷利珠单抗作为我国自主研发的PD-1单抗，“立足中国，放眼全球”，收获诸多亮眼成绩。2023年9月19日，替雷利珠单抗成功登陆欧盟，成为首个欧洲药品管理局（EMA）批准的中国原研PD-1抑制剂，振奋人心。在胃癌领域，替雷利珠单抗凭借国际多中心Ⅲ期RATIONALE-305研究中的优异表现成功获批PD-L1高表达的晚期胃癌一线治疗适应症，并获权威指南高级别推荐^[2]。2023年ESMO年会上，替雷利珠单抗再传捷报，备受关注的RATIONALE-305研究全人群数据以LBA口头报告重磅公布^[3]。

借此契机，【肿瘤资讯】平台特邀北京大学肿瘤医院张小田教授解读研究价值，分享临床经验，传递前沿理念，展望探索方向，为中国胃癌诊疗发展输注力量！

本期特邀专家——张小田教授

专家介绍

张小田教授

北京大学肿瘤医院副院长

主任医师、教授、博士生导师
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤胃癌专业委员会常务委员
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会秘书长
北京癌症防治学会胃癌防治专家委员会主任委员

OS是临床获益的“金标准”，临床研究的灵魂

近年来，抗肿瘤药物相关的临床研究和新药上市始终处于井喷状态，而抗肿瘤药物临床研究的终点是药物临床研究中最重要、最关键的指标。抗肿瘤药物临床试验最常用的疗效终点有总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）等。其中，OS作为唯一仅基于生存事件的终点，相对客观并且精确可测，是随机对照临床试验中衡量抗肿瘤药物临床获益的最可靠终点，也被认为是抗肿瘤药物临床研究终点的“金标准”。

对于OS数据的意义，张小田教授认为：从临床研究设计的角度来看，OS意味着新的治疗手段所能够带来的额外的生存受益，对于临床研究的统计学设计影响非常大，尤其是样本量的选择。同时，在临床研究的设计过程中，可能还会考虑中期分析时间，其他研究终点，以及是否有分层因素等。因此，OS作为临床研究的主要终点，是临床研究统计学设计的核心，甚至是灵魂所在，对于临床研究的成败，有着至关重要的影响。

临床研究设计过程中，PI往往会依据前期相关的临床研究，或者是同类药物所做的临床研究来预测OS数据。同时，通过结合药物的一些不足或者一些优势进行合理的设计，取长补短。例如，将地区、人群，PD-L1的表达等因素考虑进去。

此外，临床研究过程中，对OS的考量需要非常慎重，一定要结合临床实践中的实际情况来对OS数据有所期待。例如，目前免疫联合化疗已成为晚期胃癌一线标准治疗，因此，未来临床研究设计需要以化疗联合免疫治疗作为对照组。而基于免疫联合化疗在胃癌中的良好OS数据，未来新药研发过程中可能会面临较大的困难，新药临床研究很难超越目前国内外一系列成功的大型III期临床研究OS数据。

而从临床实践的角度来看，OS也是临床工作者主要的追求目标。我们希望尽可能的延长患者OS，越长越好。临床上许多临床研究的OS曲线会逐渐拉平，意味着这一部分患者实现了临床治愈。这类患者虽然在化疗时代也有，但是数量非常少，拖尾效应不明显。免疫治疗的问世，尤其是Claudin等新的靶点出现之后，临床上或会有5%到10%的晚期胃癌患者可以实现临床治愈。

当然，对于临床实践而言，一方面要向最好的结局去努力，但另一方面即便是MSI-H的人群，也有PD-1单抗的原发耐药甚至双免的原发耐药。所以，对于这一类人群的特殊情况，临床上需要特别关注。简单来说，就是对于免疫治疗敏感的患者，进一步努力延长OS，但是对于免疫治疗不敏感的患者，需要及时寻找新的治疗策略的干预。

总之，OS无论是作为患者最关注的临床终点，还是临床医生主动去追求去干预的一个主要临床终点，它都具有双重价值，既是临床获益的金标准，也是临床实践，临床研究设计的灵魂。

立足当下
替雷利珠单抗助力晚期胃癌全人群OS获益

胃癌是一种非常具有中国特色的瘤种，与肝癌和食管癌类似，中国胃癌发病人数占全球50%左右，不仅发病率高，死亡率也非常高。目前，针对晚期胃癌免疫治疗，国内外均进行了大量的临床研究，包括一系列国内外知名的大型III期临床研究。这些研究设计不尽相同，例如OS和PFS是否作为双终点等。

对于不同临床研究的对比，张小田教授认为，由于不同临床研究之间设计差异，直接对比非常困难，但是可以从OS的绝对受益，HR值，以及入组的人群，包括统计分析当中的分层因素，例如PD-L1表达等方面来间接比较。从目前国内外的五项大型III期临床研究数据来看，实际上都达成了它临床研究的主要设计终点。同时，从CheckMate-649，到之后的ORIENT-16、RATIONALE-305再到GEMSTONE-303等研究均显示，针对免疫联合化疗，中国人群会比全球人群的获益更加明显。

虽然，作为中国本土原研创新药，很多人会默认RATIONALE-305是一项针对中国患者的临床研究，但实际上它是一项全球性的研究。因此，相比于CheckMate-649，RATIONALE-305研究既体现了中国人群的特点，也在全球研究中起到了引领性作用。而作为一项国际多中心临床研究，RATIONALE-305研究中替雷利珠单抗联合化疗组全人群最终OS是15个月，显著优于对照组的12.9个月，患者OS获益明确。

从目前一系列大型III期临床研究结果来看，尽管不同的PD-1单抗各自有各自的一些设计理念的差别，在前期的动物或者体外的试验当中也会有一些不同的数据。因此，不同临床研究呈现的结果里面，最终还是需要关注临床研究设计的一些细节。RATIONALE-305研究结果明确显示，替雷利珠单抗联合化疗可以实现全人群的OS获益，同时，PD-L1高表达患者获益更多。RATIONALE -305研究的成功，意味着替雷利珠单抗联合化疗有望在国内乃至全球成为晚期胃癌的标准治疗方案，进一步改变晚期胃癌的临床治疗实践，巩固了免疫治疗在晚期胃癌一线治疗当中的地位。

放眼未来

替雷利珠单抗有望给更多患者带来OS获益

替雷利珠单抗是首个在欧洲获批的国产PD-1品牌，至此结构优化的替雷利珠单抗由国际品质正式升级为国际认证。替雷利珠单抗目前在国内已获批11项适应症，此次欧洲获批也力证中国创新实力。

对此，张小田教授表示，替雷利珠单抗的11项适应症的获批体现了百济医学研发团队的实力，包括临床研究的设计、与研究者的合作以及临床研究的开展和实施，包括后续跟政府监管部门的沟通。这样一个好的产品才能够在这么短的时间里面获批如此多的适应症，也体现了替雷利珠单抗在肿瘤治疗当中的丰富布局和价值。从胃癌领域的角度来看，希望替雷利珠单抗能够早日进入医保，从而惠及更多的患者。

针对产品本身而言，替雷利珠单抗通过Fc段改造去除了与FcγR的结合能力，进而消除了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效^[4,5]。同时，替雷利珠单抗Fab段与PD-1结合位点面大，能够更彻底地阻断PD-1与PD-L1的结合，且与PD-1的解离速率慢、亲和力更高。这实际上是一个非常好的优化机制。所以在一系列临床研究当中，替雷利珠单抗对于胃癌患者显示了良好的疗效和安全性。这也让我们相信III期随机对照临床研究RATIONALE-305，作为一项全球性的研究，会获得更多的国际认可。

最后，在临床实践当中，替雷利珠单抗的安全性已在7个瘤种、11个适应症中得到了广泛验证。同时，在胃癌治疗领域，替雷利珠单抗有了医保适应症之后，从卫生经济学角度来考量，其在临床实践当中的应用会更有依据。

未来，希望替雷利珠单抗能够在胃癌的全程管理中有更多考虑，包括跟不同靶点的结合或者是细分人群的疗效探索等。同时，对于PD-L1这一Biomarker，虽然存在欠缺，但也是目前最可用的Biomarker，需要进一步的开展转化研究，来细分免疫治疗的精准获益人群，以及新的高效低毒治疗策略。

此外，也期待在后续的临床研究当中，会有更多贴近临床实践具体问题来设计新型的针对性强的临床研究，或者其他更灵活的手段来解决临床医生的实际问题。

参考文献

[1].Huang J, Lucero-Prisno III D E, Zhang L, et al. Updated epidemiology of gastrointestinal cancers in East Asia[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2023: 1-17.
[2].Markus HM, et al. RATIONALE-305: Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC). 2023 ASCO GI, Abstract#286.
[3].Rui-Hua Xu, et al.Tislelizumab (TIS) Plus Chemotherapy (Chemo) vs Placebo (PBO) Plus Chemo as First-line (1L) Treatment of Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (GC/GEJC): Final Analysis Results of the RATIONALE-305 Study.2023 ESMO.Abstract LBA80.
[4].Dahan R, Sega E, Engelhardt J, et al. FcγRs modulate the anti-tumor activity of antibodies targeting the PD-1/PD-L1 axis[J]. Cancer cell, 2015, 28(3): 285-295.
[5].Arlauckas S P, Garris C S, Kohler R H, et al. In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage–mediated resistance pathway in anti–PD-1 therapy[J]. Science translational medicine, 2017, 9(389): eaal3604.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-高惠

2023年12月08日

苗雨

清河县人民医院 | 肿瘤内科

目前免疫联合化疗已成为晚期胃癌一线标准治疗，因此，未来临床研究设计需要以化疗联合免疫治疗作为对照组

2023年12月05日

李占林

河北北方学院附属第一医院 | 中医科

OS是临床获益的“金标准”，临床研究的灵魂

2023年12月05日

梁留峰

叶县人民医院 | 消化内科

胃癌患者具有分期晚、肿瘤负荷大、异质性强、预后差的特点