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【超凡联盟】成远教授：免疫治疗开疆拓宇带来新选择，规范化联合策略方能更高效

2023年12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的出现为晚期肝细胞癌患者的生存带来了新的希望。随着研究的深入和新药不断上市，免疫治疗在肝癌治疗领域不断“开疆拓土”，更多免疫治疗策略纷纷问世。但面对百家争鸣的治疗方案，如何为患者选择更适合的治疗方案，特别是一线免疫治疗确认进展后，后续免疫治疗或免疫联合再挑战该如何进行选择？

【肿瘤资讯】特邀中国人民解放军东部战区总医院（南京大学医学院附属金陵医院）的成远教授就晚期肝癌免疫治疗策略及发展前景进行分享。

本期特邀专家—成远教授

成远教授

东部战区总医院全军肿瘤中心

副主任医师、医学博士

江苏省抗癌协会理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）中西医结合专委会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）药物安全管理专委会委员、秘书

中国研究型医院学会消化外科专委会委员

CLEAP中国中青年肝癌研究协作组成员

中国抗癌协会（CACA）肿瘤整体评估专委会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专委会委员

《实用肿瘤杂志》编委

CSCO原发性肝癌诊疗指南专家组成员之一，CSCO尿路上皮癌诊疗指南专家组成员并执笔人之一，CACA中国肿瘤整合诊治技术指南整体评估篇编委

免疫治疗不断拓展肝癌治疗新疆域，替雷利珠单抗治疗潜力更优

成远教授：肝癌的外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段，但由于肝癌起病隐匿，约70%的首诊患者已经失去了手术根治性治疗的机会，总体预后不佳。近年来，针对肝癌的靶向治疗和免疫治疗纷纷问世，为晚期肝癌患者带来了更为有效的治疗方案。综合来看，针对肝癌的一线治疗主要为靶向与免疫联合治疗。

就治疗策略而言，首先需要看患者有无免疫治疗的适应证。如果患者存在免疫治疗禁忌证，则考虑使用靶向单药治疗，在我国有多纳非尼、索拉非尼和仑伐替尼3款药物可供选择。如果不存在免疫治疗禁忌证，则可施行靶免联合治疗；若患者存在抗血管生成药物使用禁忌证，则可选择单药免疫治疗。目前国内可及的免疫单药治疗药物有纳武利尤单抗、度伐利尤单抗及替雷利珠单抗。

由于纳武利尤单抗在CheckMate-459研究中对比索拉非尼未能达到优效性的主要终点，但其对比索拉非尼有更好的生活质量与更少的不良反应发生率。基于此研究结果，纳武利尤单抗在各国药监部门未能取得相关适应证，也未能在相关指南中获得高级别的推荐。

第二款药物度伐利尤单抗，其在HIMALAYA研究3个队列的1个队列研究中相比于索拉非尼获得了非劣效的结果。虽然度伐利尤单抗在我国可及，但目前尚未取得晚期肝癌治疗适应证，无论是单药治疗还是联合曲美木单抗治疗。同时由于度伐利尤单抗为进口药品，对于普通患者而言经济负担相对较重。

第三款药物为国产原研的替雷利珠单抗，其通过全球、多中心、随机、开放标签III期临床试验——RATIONALE-301研究对比与索拉非尼的非劣效性。研究结果显示，替雷利珠单抗取得了具有临床意义的总生存时间（OS）的改善，中位OS为15.9个月vs 14.1个月，死亡风险降低15%，中位OS延长了1.8个月。在肿瘤缓解方面，替雷利珠单抗获得了与其他PD-1/ PD-L1抗体相当的客观缓解率（ORR），替雷利珠单抗组经盲态独立评审委员会（BIRC）评估的ORR为14.3%，其中将近3%的患者（10例）获得了肿瘤完全缓解（CR），显著优于索拉非尼。更为令人惊喜的是，在肿瘤持续缓解（DOR）方面，替雷利珠单抗显示出明显的优势，中位DOR达到了36.1个月，这一数据更是超越了既往无论是免疫单药还是靶免联合的一线Ⅲ期临床研究业已披露的中位DOR数据（10~24个月）。也即意味着即使晚期一线肝细胞癌患者仅接受替雷利珠单抗单药治疗，一旦获得肿瘤缓解，患者将在3年左右时间内不会出现肿瘤进展。在不良反应方面，替雷利珠单抗在临床获益的基础上具有更少的不良事件发生，这与众人对PD-1/ PD-L1抑制剂的认知一致，即免疫治疗的不良事件发生率相对于化疗药物和靶向药物更低。

总体而言，替雷利珠单抗与索拉非尼相比，不仅能够为患者带来具有更佳趋势的生存获益，其安全性和耐受性也明显优于索拉非尼，这也正是RATIONALE-301研究能够成为肝细胞癌患者一线免疫治疗潜在选择的重要原因。

免疫治疗再挑战，调整药物寻求更好疗效

成远教授：在目前肝细胞癌的治疗策略中，如果一线使用了免疫治疗，则后线可及的药物无论是靶向药物瑞戈非尼、阿帕替尼，还是雷莫芦单抗、替雷利珠单抗抑或卡瑞利珠单抗，均非标准治疗。因为上述药物获批都以一线索拉非尼等TKI药物治疗失败为基础，也即一线免疫治疗失败后，目前二线治疗并无标准治疗方案。在临床研究中，如果患者一线免疫治疗并未出现明显的免疫治疗相关不良事件、未出现超进展等情况，则在二线治疗中可跨线继续选择免疫治疗，相关药物可进行调整。例如一线免疫联合治疗中使用了一种抗血管生成药物，而在二线治疗时可调整为另外一种抗血管生成药物，同时依据患者的具体病情，如新增病灶适合局部治疗，则可增加局部治疗手段。

目前IMbrave152研究正在探索一线A+T方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）治疗失败后二线使用阿替利珠单抗，同时将贝伐珠单抗调整为小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仑伐替尼，探索PD-L1抑制剂跨线治疗的生存获益，对于该项研究的结果我们充满期待。

肝癌系统治疗百家争鸣，规范化联合策略方可实现获益最大化

成远教授：近年来，随着对PD-1/ PD-L1抗体研究的深入和不断上市，免疫检查点抑制剂单药和联合治疗策略均在积极探索中，特别是免疫联合治疗策略取得了突破性进展，成为晚期肝癌一线治疗的推荐方案。尽管如此，却并非所有的患者都适用于免疫联合治疗。例如存在明显出血风险的患者便不适合应用抗血管生成治疗；或是肝功能基础较差、肿瘤分期较晚的患者，在临床中可能更适于接受免疫单药治疗。联合治疗是肝细胞癌治疗的发展方向，但是需要强调有计划、合理的选择和联合。其中，替雷利珠单抗基于RATIONALE-301研究阳性结果，疗效确定且安全性良好，可以作为晚期肝细胞癌一线治疗的新选择之一。

从现有研究数据来看，目前一线免疫联合疗法已成为晚期肝癌治疗的新趋势，但需注意的是，联合治疗并不是简单1+1=2，也并非任意药物联合就可实现1+1＞2的治疗效果。规范化的联合策略应建立在良好的药物特性、协同作用机制上，同时充分考虑研究设计、纳入人群等。在肝癌一线治疗中，靶向药物仑伐替尼多年以来一直都是临床治疗肝癌的基础用药，临床认可度较高，尤其是其出色的肿瘤缓解能力。此外，仑伐替尼的晚期肝癌一线治疗适应证已被纳入医保。未来如有各类PD-1/PD-L1抑制剂联合仑伐替尼的组合，在综合考虑患者经济承受能力后进行选择。目前替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗不可切除肝细胞癌的临床获益为肝癌靶免治疗又提供了一项可靠的证据支撑，或将对国内外肝癌一线治疗领域产生重大影响。

如今，肝癌系统治疗已经进入百家争鸣的新时代，免疫治疗是未来发展的重要方向，相信肝癌领域的学者、医师定能够在以往的研究中总结经验教训，继续探索肝细胞癌分子生物学和免疫学特征，以及更加高效的联合治疗策略，规范诊疗行为，提升诊疗水平，推动全球肝癌治疗发展，助力更多患者获益。

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕