首页 > 文章详情

博愈·【2023 ASH抢先看】奥加伊妥珠单抗剂量密集型Mini-Hyper-CVD快速提高B-ALL的MRD转阴率

2023年12月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年12月9~12日，第65届ASH即将在美国圣地亚哥（San Diego）举行。本届大会仍采用线上结合线下的形式召开，将汇集世界各地的血液病学专家，并将公布众多的临床及科研成果。在急性淋巴细胞白血病（ALL）领域，公布了一项含奥加伊妥珠单抗的剂量密集型Mini-Hyper-CVD方案可快速提高ph- B-ALL MRD转阴率的研究结果。这项研究由美国MD 安德森癌症中心及Baylor医学院共同完成。初步结果表明，剂量密集型Mini-Hyper-CVD联合奥加伊妥珠单抗（InO）和贝林妥欧单抗（Blina）可使 B-ALL 患者迅速获得 MRD 阴性缓解。所有缓解患者在一个治疗周期后均实现了流式 MRD 阴性，其中大多数患者还实现了 NGS MRD 阴性1。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院刘林教授对该研究内容进行解读，中南大学湘雅三医院李昕教授对研究内容进行点评，详情如下。

解读专家

刘林

教授

副主任医师、医学博士
就职于华中科技大学附属协和医院血液病研究所
曾于美国完成两年的博士后研究
主持国家级课题一项
作为一作/通讯作者发表SCI收录论文10余篇
专注血液科恶性肿瘤，尤其淋巴瘤CAR-Ｔ的诊治

点评专家

李昕

教授

湘雅三医院血液内科主任主任医师教授博士生导师
中国医师协会血液学分会委员
中华医学会造血干细胞应用学组委员
中华医学会血液学分会青年委员
中国医师协会湖南血液分会副会长
中国研究性医院学会细胞研究与治疗专业委员会委员
中国抗癌协会第一届肿瘤血液病学专业委员会委员
湖南省健康服务业协会淋巴浆细胞疾病全病程管理专业委员会主任委员
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
美国耶鲁大学和康奈尔大学访问学者
能处理血液科各种复杂疑难病症和独立完成各类造血干细胞移植，在湖南省首次成功开展CART细胞治疗。
主持国自然面上项目（在研）2项、省厅级课题6项及多项横向课题，以第一作者或通讯作者身份发表国内外论文30余篇，其中SCI论文20余篇，主编参考书2部，参编医学高等院校各系列教材及参考书7部。
主攻方向：淋巴浆精准诊疗，血液肿瘤患者感染的临床与基础研究

大咖解读

图片5.png

研究背景

对于新诊断为B-ALL的老年患者和复发/难治性患者，既往研究证实Mini-hyper-CVD联合InO，然后序贯使用Blina具有良好的疗效。研究者假设，以 "剂量密集"（DD）的方式同时使用这些药物对B-ALL也是安全有效且可以使患者迅速获得可测量微小残留疾病（MRD）阴性。

研究方法

这是一项回顾性分析，研究对象是在临床试验之外接受过 DD mini-hyper-CVD + InO + Blina治疗的 B-ALL 患者（pts）。所有患者都接受了mini-hyper-CVD与mini-MTX（甲氨蝶呤）和阿糖胞苷交替并与InO联合的治疗方案。Blina必须在第一个治疗周期的第21天之前开始使用，才能进行评估分析。如果患者接受该方案进行 1) 一线诱导治疗；2) MRD 阳性缓解治疗或 3) 复发/难治性 (R/R) 疾病的挽救治疗，则纳入该方案。

研究结果

患者基线

在 2020 年 7 月至 2023 年 1 月期间，共21 例符合条件的患者接受了治疗（表 1）。中位年龄为48岁（6~74岁）；3例患者（均为R/R队列中的患者）年龄<18岁。9例患者（43%）接受了前线治疗，4例患者（19%）因MRD阳性接受治疗（3例患者的MRD为流式检查阳性，1例患者的MRD为FISH结果阳性t[4;11]），8例患者（38%）因复发/难治接受治疗。在因MRD阳性接受治疗的患者队列（MRD队列）中，3例患者处于第一次CR，1例患者处于第二次CR；1例患者之前接受过InO治疗，1例患者之前接受过异基因造血干细胞移植（allo-SCT）。在因复发/难治接受治疗的患者队列（R/R队列）中，患者接受了大量前期治疗，中位治疗线数数为3线（1-7线不等）；2例患者曾接受InO治疗，3例患者曾接受Blina治疗，3例患者曾接受异基因造血干细胞移植，3例患者曾接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）治疗。3例患者（均为R/R队列中的患者）患有髓外疾病（EM），其中2例患者疾病在中枢神经系统外且无骨髓病变，另1例患者为中枢神经系统白血病且骨髓流式有MRD。

表1 患者基线特征

图片6.png

研究治疗方案

患者接受了中位数为 2 个周期（1-5 个周期）的剂量密集疗法。所有患者都在第一周期接受了 0.9 mg/m² 的InO，仅 1 例 R/R 队列中的患者因之前接受过 InO 导致骨髓抑制，故而接受了 0.6 mg/m²的InO。InO的中位累积剂量为1.2 mg/m²（范围为0.6-2.7 mg/m²）。在第一个化疗周期的中位数的第4天（范围为第4-17天）开始使用Blina。16例患者（76%）在第7天开始使用Blina。

疗效

在前线队列中，所有患者（100%）都达到了 CR/CRi（8 例达到 CR，1 例达到 CRi），且均在第一周期后（表 2）。前线队列中的所有患者均达到流式 MRD 阴性。7 例患者可进行骨髓二代测序 (NGS) 的MRD 评估（灵敏度为 10^-6）。其中，4/6（67%）的患者在第一周期后达到 NGS MRD 阴性，所有 7 例可评估患者（100%）均达到 NGS MRD 阴性。在 MRD 队列中，3 例流式阳性患者在第 1 个周期后均转为流式 MRD 阴性；1 例 t(4;11) FISH 阳性患者在第 2 个周期后转为 FISH 阴性。MRD队列中的4例患者中有3例（75%）转为NGS MRD阴性。总体而言，R/R 队列的 8 例患者中有 5 例（63%）达到了 CR/CRi。在R/R队列中，5例可评估的骨髓疾病患者（包括1例中枢神经系统疾病患者和骨髓MRD阳性患者）在第1周期后均实现了流式MRD阴性。总体而言，7 例患者（33%）接受了巩固性异基因造血干细胞移植（MRD 队列中 2 例，R/R 队列中 5 例），MRD 队列中 1 例患者接受了巩固性 CAR-T 细胞疗法。

表2 治疗方式及治疗反应

图片7.png

安全性:

该治疗方案的耐受性良好。没有患者出现窦道阻塞综合征/静脉闭塞症。1例患者出现 1 级 CRS，2 例患者出现 1 级震颤。
中位随访时间为 13.4 个月（0.5-20.6 个月），6 例患者（29%）死亡（前线队列 1 例，MRD 队列 1 例，R/R 队列 4 例）。3例死于同种异基因移植并发症，2例死于败血症（1例死于难治性白血病，1例死于MRD阴性CR），1例死因不明。在18例缓解患者中，只有1例复发；经FISH检测MRD阳性t(4;11)的患者在异基因移植后4.5个月复发。R/R队列的中位OS为5.8个月，前线队列或MRD队列的中位OS未达到。前线+MRD队列的1年OS率为83%。

研究结论

剂量密集型mini-hyper-CVD联合 InO 和 Blina 可使 B-ALL 患者迅速获得 MRD 阴性缓解。所有缓解患者在一个治疗周期后均实现了流式 MRD 阴性，其中大多数患者还实现了 NGS MRD 阴性。目前正在开展一项临床试验，针对的是R/R B-ALL患者和新诊断的B-ALL老年患者，旨在对该疗法进行前瞻性评估。

大咖点评

成人急性淋巴细胞白血病（ALL）是成人最常见的急性白血病之一，约占成人急性白血病的20%~30%，目前国际上有比较统一的诊断标准和不同研究组报道的系统治疗方案，完全缓解（CR）率可达70%~90%，3~5年无病生存（DFS）率达30%~60%。

随着免疫治疗日益成为肿瘤治疗的热点，以及TKI、利妥昔单抗、奥加伊妥珠单抗、贝林妥欧单抗和Car-T等新治疗相继出现，近年来ALL的治疗取得了突破性进展，然而挑战依然存在。尤其是复发/难治性ALL以及老年患者，预后仍然较差。

目前国际和国内的一些研究小组正在研究使用新型药物对老年B-ALL患者进行前瞻性治疗，包括靶向CD22的ADC药物——奥加伊妥珠单抗和靶向CD19的双特异性抗体贝林妥欧，希望在不降低药物疗效的情况下将治疗相关不良反应及死亡率降至最低。MD安德森癌症中心的Trevor Jamison医学博士开展的剂量密集型Mini-Hyper-CVD联合奥加伊妥珠单抗序贯贝林妥欧单抗治疗B-ALL 患者的研究，显示该方案可快速提高ph- B-ALL MRD转阴率，密集剂量的方案在保证疗效的同时并没有明显增加毒副作用。该研究结果令人鼓舞。在接受过重度前线治疗的患者中，所有患者（100%）都在研究方案治疗一个周期后都达到了 CR/CRi，前线队列中的所有患者均达到流式 MRD 阴性；在 MRD 队列中，NGS的MRD转率为75%；在R/R队列中，CR/CRi仍能达到63%。这样的数据令人印象深刻，证明了奥加伊妥珠单抗无论在一线治疗ALL，MRD阳性ALL还是复发/难治性ALL，均能取得良好疗效，因此会在接下来的前瞻性试验中继续评估这一方案的疗效与安全性。期待未来奥加伊妥珠单抗能使更多的ALL患者获益。

参考文献

1. Trevor Jamison, Hagop M. Kantarjian, et al. “Dose-Dense” Mini-Hyper-CVD, Inotuzumab Ozogamicin and Blinatumomab Achieves High Rates of Rapid MRD-Negativity in Patients with Philadelphia Chromosome-Negative B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Retrospective Analysis. ASH2023, abstract 1508. Paper: “Dose-Dense” Mini-Hyper-CVD, Inotuzumab Ozogamicin and Blinatumomab Achieves High Rates of Rapid MRD-Negativity in Patients with Philadelphia Chromosome-Negative B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Retrospective Analysis (confex.com)
2. 中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2021年版）, 中华血液学杂志, 2021,42(9) : 705-716. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.09.001

扫描二维码阅读更多【博愈】专栏内容

责任编辑：肿瘤资讯-Jenny
排版编辑：肿瘤资讯-Doris