晚期肝癌患者经历过局部治疗和多线系统性治疗后可选药物有限，且患者身体状况一般较差，多数患者无法耐受抗血管靶向或免疫检查点药物治疗。本期广州中医药大学第一附属医院卢冬彦医师将分享一例晚期肝癌患者经历多线治疗的病例。该患者在接受TACE联合系统治疗后病情仍有进展，但在转向“阿可拉定单药”进行后线治疗后，患者状况显著改善，随后联合免疫检查点抑制剂（ICI）治疗有效控制疾病，无进展生存期（PFS）长达半年，同时患者的生活质量也得到了明显改善，自确诊晚期肝癌至2023年3月患者已生存近2年。特邀广州中医药大学第一附属医院周京旭教授，结合临床经验对病例进行总结和点评。
专家介绍
病例分享专家
主治医师，就职于广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心
广东省中西医结合学会肿瘤化疗专业委员会委员
广东省临床医学学会消化肿瘤综合治疗青年专业委员会委员
中国微循环学会转化医学专业委员会青年委员
病例点评专家
广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心副主任
医学博士 硕士导师 主任医师
中国医师协会中西医结合肿瘤专业委员会常务委员
世界中医药学会联合会癌症姑息治疗专业委员会常务委员
广东中西医结合肝胆胰肿瘤专业委员会副主任委员
广东中西医结合肿瘤专业委员会常务委员
广东中医肿瘤专业委员会常务委员
广东传统医学肿瘤专业委员会常务委员
广州抗癌协会常务理事
广州血液肿瘤专业委员会常务委员
基本情况
患者，女性，63岁。
主诉：乙肝病史10余年，发现肝占位2周。
现病史：Child-Pugh评分5分；ECOG PS评分1分。
既往史：乙肝病史10余年，肝硬化病史4余年，规律行抗病毒治疗；高血压病史2余年，规律服药（硝苯地平缓释片 qd），血压控制可。
辅助检查
实验室检查：血小板（PLT）总数87E+9/L；肝肾功能、凝血功能均正常；肿瘤标记物AFP、CEA、CA125、CA199均正常；乙肝病毒DNA定量5.42E2 IU/ml。
影像学检查：2021-04-01 MRI显示，肝脏边缘呈波浪状改变，肝裂增宽；肝脏见多发类圆形长T1、稍长T2结节及肿块，DWI呈稍高信号，部分病灶突出于肝轮廓外，较大者位于S3，范围约6.1×4.6cm；增强扫描动脉期不均匀强化，静脉期及延迟期强化程度减低。诊断结果：肝内多发异常强化结节、肿块影，考虑肝CA并多发子灶可能。肝硬化、脾大，门脉高压，胃底、脾门、左肾门静脉曲张。
病理学检查：2021-04-14肝脏穿刺病理回报结果：镜下见肝细胞，并见形态一致的肿瘤细胞排列呈腺管状。免疫组化示瘤细胞CK(+)，HepPar-1(+)，CD34(血管+)，CD56(-)，Syn(-)，CgA(-)，Ki-67(约40%+)，C-met(约95%+)。诊断意见：符合肝细胞癌（II级）改变。
初步诊断：1.肝细胞癌（Child-pugh A级，BCLC B期，CNLC IIB期）；2.慢性乙型病毒性肝炎；3.肝炎后肝硬化；4.高血压病2级 高危组；ECOG PS 1分
诊疗经过
2021-04-15 首次肝动脉化疗栓塞术（TACE）。
2021-05-27 复查CT显示，S2-3段肿块介入术后改变，见多发碘油沉积，增强动脉期病灶仍可见强化。诊断为肝TACE术后，肝S2-3段肿瘤仍有存活。
2021-05-27 至 2021-11-19 行第二次TACE治疗，期间联合接受卡瑞利珠单抗（200mg q3w）+仑伐替尼（8mg qd d1-15）治疗，治疗期间因血小板降低，相继停用卡瑞利珠单抗和仑伐替尼。 2021-11-19复查CT提示：肝内新见多发病灶，肝内子灶可能。
2021-11-22 行第三次TACE治疗，期间慢性乙型病毒性肝炎再激发AST、ALT、胆红素、乙肝DNA定量明显升高。
2022-03-24 行第四次TACE治疗，术后脾亢症状（PLT低下）改善不明显，考虑免疫或靶向治疗无法耐受。
图1 2022年3月TACE治疗后影像学检查
2022-05-19至2022-08-01 入组“片仔癀二线治疗原发性肝癌”临床研究，2022-08-01出现疾病进展（PD），出组；2022-08-02 CT提示全肝弥漫分布多发流出性强化结节较前明显增大增多。
2022-08-06 使用卡瑞利珠单抗（200mg q3w）+阿帕替尼（0.25g qd），由于血小板下降明显，2022-08-09停用卡瑞利珠单抗和阿帕替尼。患者当前阶段Child-Pugh评分：8分（Child-Pugh B级），ECOG PS评分：2分，腹痛明显（NRS 7分）
2022-09 开始使用阿可拉定（淫羊藿软胶囊 6粒 bid）。经治疗，患者的生活质量（QOL）改善，包括双下肢浮肿、腹胀减轻，疼痛减轻（NRS评分：7→2分），纳眠改善（PS评分：2→1分）。
2022-10-27至2023-03 考虑患者身体状况好转，使用阿可拉定+卡瑞利珠单抗，患者的血小板无下降，可耐受该联合方案（图2）。2022-10-26和2023-03-22影像学检查显示该患者疾病控制良好，疗效维持SD。
疗效评估
图2 影像学变化
治疗过程回顾
病例小结
该患者为63岁女性晚期肝癌患者，有长期乙肝及肝硬化病史。入院后先后接受了多次TACE联合卡瑞利珠单抗+仑伐替尼、片仔癀、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼在内的一线、二线和三线治疗，仍出现PD，同时多次出现PLT下降。最终，通过使用阿可拉定联合治疗，患者的生活质量得到改善，PLT计数稳定，表现出良好的耐受性，且疾病无进展，已维持6个月。
病例点评
肝癌是高度炎症性肿瘤，乙肝患者由于炎症通路的激活，其癌变的风险增加。肝癌肿瘤免疫微环境（TME）复杂多样，TME中存在大量的IL-6，异常激活的IL-6/STAT3信号通路会影响肿瘤细胞的生长、迁移、侵袭、血管生成和凋亡。免疫检查点抑制剂（ICI）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）虽在一定程度上可发挥抗肿瘤作用，但ICI±抗血管生成靶向药物难以解决由IL-6/STAT3通路激活引起的促肿瘤活性。
在此背景下，阿可拉定（淫羊藿软胶囊）的出现为晚期肝癌治疗提供了新的可能。其具有独特的免疫调节机制，可抑制IL-6/STAT3信号通路，从而发挥抗肿瘤作用。SNG1705 ICR-1研究证实了阿可拉定相较于对照组一线治疗晚期肝癌患者具有显著疗效优势。在富集人群中，阿可拉定组的中位总生存期（mOS）显著优于对照组（13.53个月 vs 6.87个月，HR 0.43，P=0.0092），且阿可拉定组的不良反应发生率较低，安全性和耐受性良好。此外，阿可拉定在改善患者生活质量方面也表现出显著优势。在全人群中，阿可拉定组的中位至恶化时间（TTD）为7.3个月，而对照组为3.7个月（HR 0.66，P=0.037），阿可拉定组包括腹泻、疼痛在内的多种症状延迟恶化。基于这些研究结果，阿可拉定已经在国内获批上市，并获得国内《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2023）》、《卫健委原发性肝癌诊疗指南（2022）》、《中国抗癌协会肿瘤整合诊治指南（2022）》、《原发性肝细胞癌经动脉内用药与联合用药中国专家共识（2023）》、《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2023）》五大权威肝癌指南/共识推荐作为一线治疗晚期肝癌的药物。
本病例中，这位63岁的晚期肝癌患者，患有乙肝超过10年和肝硬化超过4年。入院后接受了多次TACE和包括卡瑞利珠单抗+仑伐替尼、片仔癀、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼在内的一线、二线和三线治疗，但仍然出现疾病进展。在此情况下，选择了阿可拉定治疗。在使用阿可拉定治疗后，患者的生活质量改善，而且PLT计数稳定，显示出良好的耐受性。尤为重要的是，该治疗方案使得患者已无疾病进展维持6个月。
本病例凸显了晚期肝癌病情的复杂性、多模式治疗以及药物选择与疗效探索的重要性，以及对病情持续监测与治疗方案灵活调整的必要性。阿可拉定在本病例中的应用表明，其不仅在晚期肝癌一线治疗中非常有效，在后线治疗中也蕴含强大潜力，特别是在改善患者生活质量、维持血小板稳定和延长生存期方面。同时，该病例强调了在面对复杂疾病和多线治疗失败的情况下，探索新的治疗方案对于改善患者预后至关重要。
排版编辑：Jessica
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