人类表皮生长因子受体2(HER-2)是胃癌靶向治疗的经典靶点，我国胃癌患者HER-2阳性率为12%～13%[1,2]。2010年，ToGA研究[3]开启了胃癌抗HER-2靶向治疗先河，但是此后该领域研究历经坎坷，直到近年来我国自主研发的抗HER-2抗体偶联药物(ADC)打破困境，为HER-2阳性晚期胃癌患者带来了新的治疗选择。南通市肿瘤医院袁小鹏医师分享1例HER-2阳性不可切除局部进展期胃癌病例：患者男性，71岁，胃食管结合部腺癌，IIIb期。单纯放疗进展后，一线采用免疫联合曲妥珠单抗治疗，出现严重不良反应。二线采用我国自主研发的ADC药物治疗达到疾病稳定(SD)，目前疾病控制已生存23个月。【肿瘤资讯】将病例诊疗过程整理如下，并特邀南通市肿瘤医院王向前主任对病例进行点评。
病例介绍
硕士研究生，主治医师，南通市肿瘤医院放疗科
南通肿瘤防治专科联盟胃肠肿瘤委员会第一届放射治疗专业组秘书
南通市抗癌协会肿瘤转化医学会委员
南通大学教学实践基地兼职讲师
主持南通市卫健委课题1项
以第一作者撰写SCI论文2篇
基本情况
患者，男性，71岁。
主诉：因“发现贲门胃底癌5个月 ”于2019年6月就诊。
既往史：高血压；慢性肾功能不全；脑梗死。
家族史：无特殊。
既往诊疗经过
2019年1月2日 因“上腹部不适”就诊于当地医院，查胃镜示：贲门占位，病理示：“胃底-贲门”腺癌。
2019年1年11日 就诊于复旦大学附属中山医院，查胃镜示：贲门MT，慢性胃炎。腹部盆腔CT示：贲门MT、胃周及腹膜后淋巴结，双肾囊肿，双肾结石，右输尿管上段结束伴上方尿路积水、右肾功能减退。头颅MRI示：右侧侧脑室旁急性梗塞灶，脑内多发腔隙性缺血性梗塞。
PET/CT示：结合病史，提示为贲门胃底癌，胃小弯稍大淋巴结，双肾囊肿、肾结石，右侧输尿管上段结石伴近段输尿管肾盂扩张，两肺小结节，随访。
2019年2月30日 FISH检测：HER-2阳性（图1）。
图1 2019年2月FISH检测
因患者存在慢性肾病、急性脑梗塞，经泌尿外科、肾内科、神经内科、肿瘤内科等会诊，考虑不能耐受手术治疗。后患者未进一步治疗。
2019年5月11日 因“上腹部不适”就诊于当地医院，查全腹部+胸部CT示：贲门胃底增厚，建议结合胃镜检查，肝胃间隙小淋巴结，右输尿管上段结石伴近段尿路轻度扩张。
本次诊疗经过
2019年7月1日 本院超声检查示：双肾皮髓质欠清，双侧输尿管不扩张，右肾大小8*4.2cm，左肾大小8.3*3.7cm，肝胆胰脾未见明显异常（正常大小约10-12*5-6cm）（图2）。
图2 2019年7月超声检查
2019年7月肾功能：肌酐值341umol/L，尿素16.29mmol/L。
2019年7月2日 全身骨扫描：多个胸腰椎体边缘、左侧第五肋骨放射性增高，考虑退行性改变可能（图3）。
图3 2019年7月全身骨扫描
2019年7月3日 食道造影示：食管下段贲门癌（图4）。
图4 2019年7月食道造影
外院肾内科会诊：既往有高血压病史、B超示肾脏缩小、肌酐值及尿素值升高，综合考虑高血压引起固缩肾可能性大，应尽量避免肾脏毒性药物，抗肿瘤药物慎重，可予控制血压、护肾药物支持治疗，定期监测肾功能指标。
入院诊断：1.胃食管结合部腺癌cT3N1M0，IIIb期；2.慢性肾功能不全；3.脑梗死；4.原发性高血压2级，极高危。
局部放疗
考虑到患者慢性肾功能不全、脑梗死，经多学科讨论，选择单纯放疗。2019年7月4日始予贲门原发病灶及淋巴引流区，PTV DT：6000cGy/30F。放疗期间定期复查食道造影提示：病灶较前缩小（图5）。疗效评价部分缓解（PR）。
图5 放疗期间食道造影
2019年7月至2019年11月血液指标变化：肌酐值下降，CEA下降（图6）
图6 2019年7月至11月血液指标变化
2019年11月20日 复查胃镜示：贲门癌放疗后改变，浅表性胃炎（图7）。
图7 2019年11月胃镜检查
考虑患者高血压合并基础肾病、脑梗死，化疗风险大，建议单纯靶向治疗维持，患者家属拒绝靶向治疗。
2020年3月 因新冠肺炎影响，患者于当地复查胸部+上腹部CT及食道造影未见明显异常。
2020年6月16日 胸部+上中腹部增强CT示：贲门胃壁增厚与前基本相似，双侧锁骨上、纵膈及后腹膜多发肿大淋巴结转移，肝脏稍低密度结节，考虑转移（图8）。
图8 2020年6月胸腹部增强CT
2020年6月18日 胃镜示：贲门癌放疗后改变（图9）。
图9 2020年6月胃镜检查
病理示：（贲门）急慢性炎伴肠化，少量腺体增生异性，若临床怀疑恶性肿瘤建议重新活检（图10）。
图10 2020年6月病理检查
晚期一线治疗
排除相关禁忌，2020年6月19日、7月11日 予替雷利珠单抗200mg d1免疫治疗2周期，2020年6月22日、7月13日 予曲妥珠单抗（首次520mg，其次390mg）靶向治疗2周期。
2020年8月4日 复查CT提示：贲门病灶及纵隔、肝脏、后腹膜转移病灶较前缩小（图11）。
图11 2020年8月胸腹部CT
2020年6月至2020年8月血液指标变化：CEA下降，肌酐值升高（图12）。
图12 2020年6月至8月血液指标变化
2020年7月31日 患者入院检验科汇报危急值血糖：52.44mmol/L。尿糖(4+)，酮体(-)。考虑血糖高渗状态，内分泌科会诊后，予积极对症处理后好转，平素予胰岛素调节。考虑免疫治疗引起的内分泌毒性。
排除相关禁忌，2020年8月10日予替雷利珠单抗200mg d1免疫治疗1周期，2020年8月7日予曲妥珠单抗390mg靶向治疗1周期。
后续家中予门冬胰岛素30及地特胰岛素调节血糖，定期监测血糖，血糖控制可，最高在20mmol/L以下。
2020年9月1日 患者入院当日漏打一次胰岛素，入院查血糖再次报危急值，血糖44.21mmol/L，予胰岛素持续泵入调节稳定后，2020-09-03曲妥珠单抗390mg靶向治疗1周期，考虑不能耐受免疫治疗，暂停替雷利珠单抗免疫治疗，转入综合医院内分泌科治疗。
外院内分泌科进行专科治疗，考虑免疫治疗引起的胰腺功能损伤可能性大，暂停靶向及内分泌治疗，予皮下胰岛素泵持续泵入治疗，血糖控制平稳。
2020年11月19日 复查CEA：3.54ng/ml。较前降低。复查CT示：贲门病灶及纵隔、后腹膜、肝脏转移灶较2020-08-04缩小（图13）。
图13 2020年11月胸腹部CT
2020-11-19、2020-12-11、2021-01-11、02-04、03-01、03-24、04-16、05-11曲妥珠单抗390mg靶向治疗8周期。定期复查CT示：贲门病灶及纵隔、后腹膜、肝脏转移灶与前相仿（图14）。
图14 2021年2月和4月胸腹部CT
2021-05-11、06-01、06-22、07-13、08-04曲妥珠单抗390mg靶向治疗5周期。后复查心脏彩超示：EF 40%。考虑曲妥珠单抗引起的心脏衰竭，后暂停抗HER-2治疗。期间复查胸腹部CT及食道造影病情稳定。后患者定期复查，暂停治疗。
2021年11月1日 复查CEA升高，12-10由7.05ng/ml上升至38.7ng/ml，胸腹部CT及食道造影与前相似。PET/CT未见明显转移、复发征象。 结合患者疾病发展规律，CEA指标升高，高度提示肿瘤复发或者转移可能性大。
晚期二线治疗
考虑到患者既往有高血压病史、B超示肾脏缩小、肌酐值及尿素值升高，综合考虑高血压引起固缩肾可能性大，应尽量避免肾脏毒性药物，抗肿瘤药物慎重。曲妥珠单抗药物导致的心脏衰竭，再次使用类似的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗、吡咯替尼等心脏毒性风险大。经多学科讨论，2021-12-13、12-29、2022-01-18、03-04、04-06、07-04、09-13改予维迪西妥单抗120mg ivgtt q2w方案治疗。患者全身虚弱乏力明显，口腔溃疡严重，间歇性予中药调理后好转，患者CEA指标治疗后明显下降至3.04ng/ml（正常范围），由于间歇期延长，CEA反复升高，最高达35ng/ml。定期复查胸腹部CT及食道造影与前相似（图15）。
图15 2022年7月和9月胸腹部CT
2022年9月11日 全身骨扫描、胃镜正常。
2022年11月18日 胸部CT平扫+增强：贲门癌放疗后，与2022-09-09片相比，贲门部胃壁稍增厚与前相仿，双侧锁骨上、纵隔淋巴与前相仿，所扫胃窦部胃壁稍增厚，与前基本相似（图16）。
图16 2022年11月胸腹部CT
2022年11月全腹部MR平扫+增强：贲门癌综合治疗后，与2022-09-08片相比，贲门部胃壁稍增厚与前相仿，后腹膜部分淋巴结，较前增大（Se：1201004，Im：43/46），肠系膜根部部分淋巴结较前增多，转移不除外。疗效评价：疾病进展（PD）。
考虑到治疗间歇期过长，疾病进展，排除禁忌，2022-11-21、12-08起行注射用维迪西妥单抗120mg ivgtt q2w方案治疗2周期。CEA由355ng/ml降至21.9ng/ml。
2023年1月13日 因胸痛2天入院查胸主动脉CTA示：降主动脉局部管腔增宽，管壁边缘环形增高，考虑动脉粥样硬化伴壁内溃疡，局部壁间血肿形成。考虑夹层可能，转入综合医院介入科进一步治疗，予内科对症处理后好转，拒绝进一步外科手术治疗。
2023年3月28日 入院查CEA由21.9ng/ml上升至80.2ng/ml，CT示：降主动脉局部管腔增宽，管壁边缘环形增高及钙化，与前基本相似，贲门部胃壁较前增厚（图17）。
图17 2023年3月胸腹部CT
排除禁忌，2023-03-28、04-27、06-29、09-01、09-22起行注射用维迪西妥单抗120mg d1方案间歇治疗。期间定期复查胸腹部CT示贲门病灶、多发转移病灶较前相仿（图18）。疗效评价：SD。
图18 2023年6月和9月胸腹部CT
2023年11月3日，胸部+全腹部增强CT示：贲门癌放疗后，与2023-09-01相比，贲门部胃壁稍增厚，双侧锁骨上、纵隔及后腹膜淋巴，均与前相似，降主动脉局部管腔增宽，管壁边缘环形稍高密度影及钙化，与前基本相似（图19）。
图19 2023年11月胸腹部CT
2023年11月9日 电子胃镜示：慢性萎缩性胃炎(C-1)，贲门癌治疗后，未见新生物（图20）。
图20 2023年11月胃镜检查
2023年6月至2023年11月血液指标变化：CEA下降（图21）。
图21 2023年6月至11月血液指标变化
诊疗经过见图22。
图22 诊疗经过
病例总结
该患者老年男性，局部进展期胃食管结合部腺癌，HER-2阳性。采用6000cGy/30F放疗达到PR，持续10个月后出现双侧锁骨上、纵隔及后腹膜多发肿大淋巴结转移，肝脏转移。考虑到患者合并高血压、脑梗死、慢性肾功能不全，一线治疗选择曲妥珠单抗联合PD-1单抗治疗，治疗期间患者出现免疫治疗相关内分泌毒性，以及曲妥珠单抗引起的心脏衰竭，暂停治疗3个月后复查CEA升高。二线治疗采用抗HER-2 ADC治疗7周期评效PD，继续治疗2周期后CEA明显下降，治疗14周期后达到SD。2023年11月最近一次复查CT，疗效评价仍为SD，目前疾病控制已经超过23个月。
病例点评
南通市肿瘤医院放疗科副主任、医务科副科长
南通大学兼职副教授
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员
江苏省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员
江苏省医学会放射肿瘤学分会青年委员
江苏省医师协会临床精准医疗专业委员会青年委员
江苏省肿瘤质控中心乳腺癌质控专家委员会委员
南通市医学会放射肿瘤学分会副主任委员
南通市抗癌协会康复分会副主任委员
南通市抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会常委
南通市抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
南通市医师协会肿瘤放射治疗医师分会委员
南通市青年医学重点人才
我国胃癌每年的发病人数和死亡人数均居世界首位，而胃癌是一种异质性很强的疾病，传统化疗和放疗对提升和改善进展期或晚期胃癌的预后极为有限[4]。近年来，随着多组学技术的发展，基于生物标志物的精准治疗给胃癌治疗带来了翻天覆地的变化。2010年发表的ToGA研究[3]使HER-2阳性胃癌治疗进入分子靶向时代，曲妥珠单抗联合化疗成为HER-2阳性晚期胃癌一线标准治疗方案，但是曲妥珠单抗存在潜在的心脏毒性风险，在治疗前有心功能不全的患者可能需谨慎使用[5]。因此，寻找更加安全有效的抗HER-2治疗药物至关重要。
ADC药物是近年来HER-2阳性胃癌治疗领域的新星。我国自主研发的新型抗HER-2 ADC药物在其关键研究C008[6]中，针对≥2线标准治疗失败的HER-2 阳性晚期胃癌患者，客观缓解率(ORR)达到24.8%，疾病控制率(DCR)为42.4%，中位无进展生存期(PFS)为4.1个月，中位总生存期(OS)达到7.9个月。安全性方面，主要不良反应为血液学毒性，未发现间质性肺炎、心脏毒性等严重不良反应，无治疗相关死亡。基于C008研究结果，该ADC药物在国内获批HER-2阳性晚期胃癌治疗适应证，2023版中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南进一步提升了其推荐等级[7]。另外新版CSCO指南在转移性胃癌二线靶向治疗注释中标注，ADC药物用于胃癌二线治疗可取得良好的效果[7]。
对于HER-2阳性晚期胃癌患者，抗HER-2靶向治疗能够带来良好生存获益。在患者出现各种治疗禁忌症的时候，应尽可能寻求适合的个体化治疗方案，同时做好充分的沟通。如果治疗过程中出现各种不良反应，应参考临床指南、规范积极应对，并适时调整治疗策略。本例患者为HER-2阳性不可切除局部进展期胃腺癌，放疗后出现转移，一线治疗选择曲妥珠单抗联合PD-1单抗治疗，出现严重不良反应。二线采用抗HER-2 ADC药物治疗14周期达到SD，目前持续获益中。期待我国自主研发的ADC药物在HER-2阳性晚期胃癌领域取得更多新进展，为患者提供更加安全高效的治疗方案。
[1] Sheng WQ, Huang D, Ying JM, et al. HER-2 status in gastric cancers: a retrospective analysis from four Chinese representative clinical centers and assessment of its prognostic significance[J]. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology, 2013,24(9):2360-2364.
[2] Huang D, Lu N, Fan Q, et al. HER-2 status in gastric and gastroesophageal junction cancer assessed by local and central laboratories: Chinese results of the HER-EAGLE study. PLoS One. 2013;8(11):e80290.
[3] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER-2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
[4] 曹晖, 赵文毅, 赵恩昊. 以分子分型为基础的胃癌精准治疗策略及发展趋势. 中华消化外科杂志, 2023,22(10):1160-1165.
[5] 注射用曲妥珠单抗说明书.
[6] Peng Z, Liu T, Wei J, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER-2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER-2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182.
[7] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2023.
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