3年奥希替尼辅助治疗被认为是携带常见致敏EGFR突变的完全切除I至IIIA期NSCLC患者的新标准。与安慰剂相比，这种治疗方法显著延长了无病生存期和总生存期，并在预防脑转移发生方面发挥了重要作用。然而，仍有许多问题没有得到解答，包括这种治疗的最佳持续时间，是否所有患者都从辅助奥希替尼中获益，以及辅助化疗在这一人群中的作用。近期，JTO发布的一篇综述，讨论了EGFR突变早期NSCLC过去和当前的治疗方案，以及应解决的临床挑战，以优化该患者人群的治疗结果。
EGFR突变早期NSCLC和辅助治疗：未来的挑战
ADAURA试验向前迈进了一步，但仍有一些挑战需要解决，主要是解决EGFR TKI辅助治疗的最佳患者选择问题。
微小残留病灶（MRD）
早期EGFR突变NSCLC复发的个体化风险因素仍不明确，一些患者在不使用奥希替尼辅助治疗的情况下治愈，尽管百分比随分期的增加而显著降低。在最近一项包含729例患者（389例EGFR突变IA-III期NSCLC）的回顾性队列中，切除EGFR阳性NSCLC且未接受奥希替尼辅助治疗的患者中，IA、IB、II和IIIA期的2年DFS分别为81.0%、78.4%、57.1%和46.4%。总体而言，在所有分期（IB-IIIA）中，5年DFS为37.2%，表明超过三分之一的患者可以在不使用奥希替尼辅助治疗的情况下治愈。这些数据支持辅助治疗建议的个体化，以避免患者过度治疗，导致医疗负担增加和不必要的不良反应。
在复发的预测因素中，MRD定义为术后检测循环肿瘤DNA（ctDNA），与复发的相关性最高，因此，可以潜在确定可以从辅助治疗中获益最多的患者人群。事实上，MRD的存在先于放射学进展，即使在术后第一个月，MRD对疾病复发也有很高的阴性预测值。
鉴于MRD的检测可以早于疾病复发，因此建议未来的研究将MRD检测纳入实用设计中。最近的一项前瞻性队列研究包括278例完全切除的IA至IIII期EGFR突变NSCLC患者（60%为IA期），通过液滴数字聚合酶链反应（ddPCR）探索了纵向ctDNA状态。67例（24.1%）术前检出ctDNA。其中，76%（51/67）的患者在术后4周表现出ctDNA清除。与基线时ctDNA阳性且术后MRD保持阳性的患者相比，在基线时ctDNA阴性（无论分期如何）的患者或术后ctDNA阳性且MRD阴性的患者中观察到3年DFS显著更高（3年DFS：分别为83.3%、78%和50%，p = 0.02）。在调整了临床病理学63个变量后，ctDNA与分期一样，仍然是DFS的独立危险因素（p < 0.001）。这些数据表明，MRD作为一个预后因素，可能有助于个性化辅助治疗。其中一个假设的治疗算法可能是使用分期和MRD数据识别术后疾病复发的高风险候选者，并给予辅助治疗。尽管这种策略看起来很有前途，但在实践中实施这种方法之前，仍有几个挑战需解决，如MRD检测的最佳技术和ctDNA检测MRD的灵敏度和特异性。在早期NSCLC中，MRD预测复发的截断限非常低，并且并非所有MRD技术都足够灵敏。因此，开发稳健的MRD技术至关重要，目的是最大限度地降低ctDNA MRD检测中的假阴性率。在最近的EGFR突变晚期NSCLC队列中，血浆二代测序（NGS）在基线时检测EGFR的灵敏度高于ddPCR，尽管两者在检测EGFR清除率方面具有相似的一致性。ddPCR是否应该是早期EGFR突变NSCLC中检测MRD的最佳技术仍不清楚，在这种情况下使用MRD状态需要在大型前瞻性RCT中进行验证。
共突变
目前，在临床指南中，只有EGFR检测在早期NSCLC中是强制性的，这可以通过单基因检测（如PCR）来完成，从而花费相对较低的成本和较短的周转时间。 然而，肿瘤（包括早期EGFR突变NSCLC）是异质性的，广泛的NGS panel前期更有意义，旨在鉴定与EGFR TKI获益降低和更快的耐药演变相关的共突变。除了更广泛的基因组标记物外，转录组标记物和其他标记物的鉴定可能有助于将EGFR突变NSCLC分层为不同的预后亚组，从而实现个性化治疗方法。
在晚期EGFR突变NSCLC中，TP53突变的同时发生代表了EGFR TKI耐药的相关机制，无论其产生与否，TP53共突变型肿瘤的突变负荷更高，诱变作用增加。同样，TP53和RB1突变的同时发生与SCLC转化风险增加相关。由于这些突变与较差的预后相关，目前正在进行转移性疾病的临床试验，探索逐步升级的治疗策略（添加含铂化疗）：ACROSS 1和2试验（NCT04500717，评价添加化疗是否使TP53突变肿瘤的PFS改善）和NCT03567642试验，以克服预先RB1/TP53双突变的肿瘤中组织学转化的风险。
与晚期疾病相似，在早期EGFR突变NSCLC中，最常见的共突变基因是TP53（在高达70%的病例中报告），并且也与不良预后相关。在另一项对56例完全切除EGFR突变的IB至IIIA期NSCLC患者进行的全面基因组分析中，报告了非终末呼吸单位（非TRU）肺腺癌亚型和TP53突变的存在与RFS差相关，与分期无关。在同时具有TRU亚型和TP53野生型的肿瘤亚组中未达到中位RFS，而在较高风险组中，（伴有或不伴有TP53突变的非TRU亚型肿瘤）RFS范围为14.2个月-25.0个月。这些共突变和其他突变的预后作用应在未来的临床试验中进行前瞻性验证，以评估可能从更强化的辅助治疗中获益的患者。
辅助化疗
在ADAURA试验中，60%的患者接受了ACT治疗。（主要是长春瑞滨和培美曲塞的铂类联合化疗），这在70岁以下患者和II期或IIIA期患者中更常见。该百分比反映了日常实践中报告的数据，即完全切除的早期NSCLC患者的ACT率范围在41%-57%。在ADAURA试验中，奥希替尼的DFS和OS获益与ACT使用（DFS HR = 0.29，95% CI：0.21-0.39; OS HR = 0.49，95% CI：0.30-0.79）或不使用（DFS HR = 0.36，95% CI：0.24-0.55; OS HR = 0.47，95% CI：0.25-0.83）无关。然而，ACT不是试验中的分层因素，因此，这些结果并没有提供在这种情况下省略ACT的坚实论据。在奥希替尼组（87% vs 80%）和安慰剂组（75% vs 66%）的II期至IIIA期患者中，ACT组的5年OS高于无ACT组，表明ACT在该人群中具有潜在的生存获益。
在早期疾病分期中使用共突变状态来选择ACT患者似乎也合乎逻辑。在ADJUVANT/CTONG 1104试验中，对171份肿瘤样本进行了全面的基因组分析，确定了DFS的5种预测性生物标志物，旨在定义基因组预测特征（TP53外显子4/5突变、RB1改变以及NKX 2 -1、CDK 4和MYC的拷贝数增加）。 该特征将患者分为三个亚组（高度TKI偏好组、TKI偏好组和化疗偏好组）。在该探索性分析中，与辅助TKI相比，存在于高达20%的肿瘤中的RB1改变具有有利于ACT的积极相互作用（HR = 4.07，95% CI：1.56-10.58，p = 0.004）。然而，由于数据是回顾性的，并且是在小系列中进行的，这些结果及其潜在影响应在前瞻性试验中得到验证。迄今为止，尚未报告ADAURA的突变情况及其对结局的潜在影响。由于ACT不是ADAURA试验中的分层标准，在该人群中省略ACT的唯一论据是患者不适合接受该治疗。最后，ACT在常规临床实践中的结果可能会通过联合具有良好毒性特征的正确铂类来改善。在III期JIPANG试验中携带EGFR突变的非鳞状早期NSCLC患者的事后探索性亚组分析中，分配至ACT组（包括长春瑞滨而非培美曲塞）的RFS往往更好，尽管差异无统计学显著性（HR=1.38，95% CI：0.95-1.99）。毒性特征明显有利于培美曲塞，其3-5级不良事件发生率为47%，而长春瑞滨为89%。
耐药机制
对奥希替尼获得性耐药（AR）机制的了解使我们能够在进展时评估潜在的序贯治疗方法，或评估预防某些耐药机制发展的前期联合策略。在晚期EGFR突变NSCLC中，已报告了奥希替尼AR的几种机制，包括高达15%病例的MET扩增。尽管尚未报告早期NSCLC中奥希替尼AR的机制，但这些机制可能反映了转移性背景中描述的机制。转移性背景下的一些试验探索了预防AR机制发作的联合方法（例如，MARIPOSA NCT04487080），旨在延长联合治疗与单药治疗相比的PFS。联合策略是否可能是辅助治疗的潜在治疗方法仍不清楚。然而，与EGFR TKI单药治疗相比的预期额外获益必须与安全性特征、生活质量、经济毒性和治疗依从性明确平衡。
最佳治疗持续时间和治疗剂量
在几项探讨EGFR TKI辅助治疗作用的试验中，DFS的Kaplan-Meier曲线在EGFR TKI停药后开始收敛，表明EGFR TKI辅助治疗只能延迟疾病复发，但不能完全破坏休眠癌细胞，这对EGFR TKI辅助治疗的最佳持续时间提出了挑战。例如，在ADAURA试验中，接受奥希替尼治疗的患者在治疗完成或停止后发生CNS复发和颅外进展。这些数据表明，强烈建议在治疗停止后通过磁共振成像进行脑成像随访，并对这种情况下的最佳辅助治疗持续时间提出挑战。在其他实体瘤中，如胃肠道间质瘤，长期使用伊马替尼辅助治疗（3年vs 1年）与OS改善相关。在早期EGFR突变NSCLC患者中，EGFR TKI辅助治疗持续时间的数据存在矛盾，尽管最近的探索性II期ICOMPARE试验表明，与1年相比，2年的埃克替尼辅助治疗可改善DFS和OS。为了扩大DFS获益，2期TARGET试验（NCT 05526755）探索了奥希替尼在完全切除的II至IIIB期EGFR突变型NSCLC患者中的5年治疗。然而，在ADAURA试验中，分别只有66%和41%的患者完成了奥希替尼或安慰剂的3年治疗。因此，较长的治疗持续时间必须通过治疗依从性、安全性特征和经济毒性来平衡。
为了降低医疗成本和毒性，还应在早期疾病环境中进一步探索奥希替尼的替代给药和治疗药物监测。到目前为止，在晚期疾病中，当评估20 mg、40 mg、80 mg、160 mg和240 mg每日一次的剂量时，在I期剂量递增研究中未发现奥希替尼的明确剂量-反应关系。相反，治疗毒性随着剂量超过80 mg而增加。在奥希替尼的I期试验中报告了类似证据。
目前，所有患者每天接受80 mg治疗，而血浆谷浓度可能会有所不同。 然而，在真实世界系列中，评价每日80 mg治疗的患者，并纳入奥希替尼的血浆谷水平评估，无疗效确认发现奥希替尼的PFS或OS相关性，并且似乎具有稳态血浆谷浓度（Cmin，SS）小于166 μg/L的患者的中位PFS在数值上长于Cmin，SS大于或等于166 μg/L的患者（13.3 vs 9.3个月，p = 0.03）。这表明患者可能接受较低剂量的奥希替尼治疗，缺点是Cmin，SS低于100 - 125 ng/mL的数据有限，无法得出关于该患者亚组的确切结论。此外，较高浓度似乎也不利于CNS控制，因为在OCEAN研究中，奥希替尼血药浓度高（≥568 nM）与低（<568 nM [284 ng/mL]）患者之间的脑转移相关PFS无统计学差异（p = 0.357）。相反，高Cmin、SS（临界值确定为259 ng/mL）毒性似乎增加。值得注意的是，血浆水平也应根据种族解释，因为亚洲患者的水平似乎更高。在当前给药方案中，奥希替尼缺乏明显的疗效-反应关系是相关的，因为在低收入和中等收入国家使用下一代TKI进行适当治疗时最常见的障碍之一是这些药物的经济毒性，较低剂量的奥希替尼或不同的治疗方案可能有助于减少全球治疗不平等。不幸的是，在一些国家，无论剂量如何（80 mg或40 mg），奥希替尼的成本都是相同的;因此，不同的治疗方案（例如，每隔一天80 mg）更适合在早期NSCLC中进行测试，目的是减少经济毒性而不影响生存。
进展后治疗
在ADAURA试验后，重要的是解决接受辅助EGFR TKI治疗的患者是否可以在进展时保持对后续EGFR TKI的敏感性，并在进展时通过EGFR TKI再激发获得生存获益。在ADJUVANT试验中，吉非替尼组中在进展时接受后续EGFR TKI的患者（57.2%吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼; 32.1%奥希替尼和10.7%其他）的OS长于接受其他后续治疗的患者（未达到vs 35.3个月）。 类似地，在SELECT试验中，在完成辅助厄洛替尼治疗后复发的40例患者中，26例（65%）在进展时再次接受厄洛替尼治疗，中位治疗持续时间为13.1个月。所有这些结果表明，辅助靶向治疗后，在完成辅助治疗后对疾病进展进行后续靶向治疗可能会提供更长的OS。然而，由于并非所有患者都能从再激发EGFR TKI中获益，并且患者在EGFR TKI辅助治疗期间也可能出现疾病复发，因此在可行时，应在疾病进展时进行重复活检，以确定潜在的耐药机制。
EGFR非经典突变及其他
EGFR突变可根据DNA序列的位置和决定EGFR TKI敏感性的结构变化进行分类。EGFR突变由经典EGFR突变（67.1%）和非经典EGFR突变（30.8%）组成[其中包括20号外显子插入（9.1%）、非经典突变（12.6%）或包括非经典突变的复杂突变（9.1%）]，还有2.2%的患者有经典突变+T790 M突变和非经典突变。非经典EGFR突变主要发生在外显子18（23.7%）和20（20.9%插入和19.2%点突变）。然而，基于结构-功能，已经报道了四组EGFR突变：经典样、T790M样、外显子20环插入和P环C螺旋压迫突变（如G719X、S768I、L747P/S）。这些数据可以解释在整个非经典EGFR突变晚期NSCLC组中，EGFR TKI（无论是奥希替尼还是阿法替尼）的HR和PFS不同的原因。最近，还在非经典EGFR突变NSCLC患者（排除20号外显子插入）中测试了lazertinib和amivantamab的联合治疗。该组合产生的风险比为53%，无论非经典EGFR突变亚型如何，获益程度都是如此。这些数据可能表明，添加amivantamab可能会克服该肿瘤亚组中不同的EGFR TKI敏感性。然而，鉴于样本量有限，这只是假设。
在早期NSCLC中，没有关于非经典EGFR突变的数据，辅助用药奥希替尼未获批用于该亚组。在这种情况下，辅助联合治疗是否更适合仍然未知，应进一步探索。
正在进行的ADAURA 2试验（NCT 05120349）探索了根据第8版TNM完全切除的IA2和IA3期EGFR突变NSCLC患者3年的奥希替尼或安慰剂辅助治疗，与ADAURA试验一样，仅纳入肿瘤大小至少为4 cm的患者，并且没有关于极早期疾病的数据。主要终点是高危肿瘤的DFS。同样，由于并非所有早期NSCLC患者均可进行手术，因此PACIFIC-4试验（NCT 03833154）的一个子队列在立体定向根治性放疗后I/II期EGFR突变NSCLC患者中探索了奥希替尼治疗3年的PFS。
Remon J, Saw SPL, Cortiula F, et al. Perioperative Treatment Strategies in EGFR-Mutant Early-Stage NSCLC: Current Evidence and Future Challenges. J Thorac Oncol. 2023 Sep 30:S1556-0864(23)02261-X. doi: 10.1016/j.jtho.2023.09.1451.
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