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EGFR突变早期NSCLC的围手术期治疗策略：当前证据和未来挑战（上）

2023年11月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

3年奥希替尼辅助治疗被认为是携带常见致敏EGFR突变的完全切除I至IIIA期NSCLC患者的新标准。与安慰剂相比，这种治疗方法显著延长了无病生存期和总生存期，并在预防脑转移发生方面发挥了重要作用。然而，仍有许多问题没有得到解答，包括这种治疗的最佳持续时间，是否所有患者都从辅助奥希替尼中获益，以及辅助化疗在这一人群中的作用。近期，JTO发布的一篇综述，讨论了EGFR突变早期NSCLC过去和当前的治疗方案，以及应解决的临床挑战，以优化该患者人群的治疗结果。

EGFR突变NSCLC中辅助TKI的证据

EGFR突变的预测价值和辅助EGFR TKI在该人群中的作用最初是在一个完全切除的I至III期肺腺癌患者队列中观察到的。在该队列中，与未接受辅助TKI的患者相比，第一代EGFR TKI（厄洛替尼或吉非替尼）辅助治疗与DFS改善趋势相关，表明该策略对该肺腺癌亚组的作用。

最早的III期随机临床试验（RCT），BR19研究（N = 503）和RADIANT研究（N = 973）评价了辅助TKI在完全切除的IB至IIIA期NSCLC患者中的获益（根据第六版TNM分类），未根据EGFR突变状态选择患者。两项试验均研究了第一代TKI治疗（分别为吉非替尼和厄洛替尼）对比安慰剂治疗2年，两项试验均允许既往辅助化疗（ACT）（BR19试验为17%，RADIANT试验为53%）。BR19试验未达到研究的共同主要终点OS和DFS。只有15名患者携带EGFR突变，吉非替尼与安慰剂相比没有改善DFS（HR=1.84; 95%CI：0.44-7.73，p = 0.395）或OS（HR = 3.16，95% CI：0.61-16.45，p = 0.15）。同样，在总体人群中，在RADIANT试验中，主要终点DFS未达到。在EGFR突变NSCLC（n = 161）中，厄洛替尼组的中位DFS长于安慰剂组（46.4 vs 28.5个月; HR = 0.61，95% CI：0.38-0.98，p = 0.039），但OS不成熟且无统计学显著性（HR = 1.09，95% CI：0.54-2.16）。

基于辅助厄洛替尼可能改善EGFR选择性NSCLC结局的潜在证据，另外两项试验在该人群中探索了该策略。在单臂II期SELECT试验（N = 100）中，2年厄洛替尼辅助治疗的2年和5年DFS分别为88%和56%，5年OS为86%，超过了一个大型回顾性队列中报告的未接受辅助EGFR TKI的切除早期EGFR突变NSCLC患者的数据。随机II期EVAN试验（N = 102）测试了厄洛替尼与ACT在切除的IIIA期EGFR突变NSCLC中的作用。辅助厄洛替尼显著改善了DFS（HR = 0.38，95% CI：0.20-0.70，p < 0.001）和OS（HR = 0.37，95% CI：0.19-0.73，p = 0.003），5年OS分别为85%和51.1%。然而，ACT组中只有37%的患者在进展时接受了EGFR TKI。同样，随机II期CORIN研究（N=128）研究了埃克替尼（第一代EGFR TKI）与安慰剂相比在IB期NSCLC患者中的疗效。本试验中不允许使用ACT。埃克替尼组3年DFS的主要终点为96%，观察组为84.0%（HR = 0.23，95% CI：0.07-0.81，p = 0.013）。

随后，专门为EGFR突变NSCLC患者设计了3项III期RCT，研究为期2年的辅助TKI与ACT（铂类长春瑞滨），DFS作为主要终点。在ADJUVANT/CTONG 1104研究（N=222）中，吉非替尼组的DFS显著长于ACT组（中位DFS：分别为30.8 vs 19.8个月，HR = 0.56，95% CI：0.40-0.79，p = 0.001）。然而，这种DFS优势并未转化为显著的5年DFS（22.6% vs 23.2%，p= 0.891）或5年OS获益（53% vs 51%，p = 0.784）。这是有意义的，因为在ACT组中，只有52%的进展患者接受了EGFR TKI后进展。在IMPACT研究（N=234）中，交叉率为52%，吉非替尼辅助治疗没有改善DFS（中位DFS：35.9 vs 25.1个月; HR = 0.92，95% CI：0.67-1.28，p = 0.63），OS也未增加（5年OS：78.0% vs 74.6%; HR = 1.03，95% CI：0.65-1.65）。最后，在EVIDENCE研究（N=322）中，与ACT相比，埃克替尼辅助治疗2年可改善DFS（中位数：47.9 vs 22.1个月，HR = 0.36，95%CI：0.24-0.55，p < 0.0001）。OS数据不成熟（HR = 0.91，95% CI：0.42-1.94）。

总体而言，第一代EGFR TKI辅助治疗改善了DFS，尽管这种获益似乎有限，因为DFS曲线在TKI治疗结束后收敛，OS无有意义的获益。这可以通过ACT组中后续EGFR TKI治疗后进展来解释，并表明第一代EGFR TKI不会改变疾病的自然史。这可能是由于缺乏中枢神经系统（CNS）保护，如辅助治疗后厄洛替尼/吉非替尼的复发模式所暗示的。在RADIANT试验中，在66例EGFR突变肿瘤复发患者中，厄洛替尼组的脑复发率高于安慰剂组（37%对2%）。同样，在IMPACT试验中，吉非替尼组比ACT组更常观察到脑转移（p = 0.07），而在ADJUVANT/CTONG 1104试验中，两组的颅内复发风险相似（吉非替尼组27%，ACT组24%，p = 0.611）。这些结果表明，具有更高颅内渗透性和活性的下一代EGFR TKI可以克服这一限制。

基于奥希替尼与第一代EGFR TKI相比在晚期疾病中无进展生存期（PFS）和OS的改善，结合更好的颅内活性，同样在辅助治疗中评估了奥希替尼。

在III期ADAURA试验中，682例EGFR突变完全切除的IB-IIIA期NSCLC（第七版TNM分期）患者在可选ACT后随机接受奥希替尼（80mg，每日一次）或安慰剂治疗3年。主要终点是II至IIIA期的DFS，奥希替尼与安慰剂相比显著改善。中位随访44.2个月后，中位DFS分别为65.8个月和21.9个月（HR = 0.23，95% CI：0.18-0.30）。整个人群的中位DFS也有所改善（IB-IIIA期），为65.8个月和28.1个月（HR = 0.27，95% CI：0.21-0.34），对患者的健康相关生活质量没有负面影响。奥希替尼的DFS获益程度随分期增加而增加，HR为0.41（0.23-0.69），HR为0.34（0.23-0.52），HR为0.20（0.14-0.29）。与第一代EGFR TKI的既往试验相似，其不需要基线脑成像或PET扫描，ADAURA试验中患者分期不足。一半的患者接受了头部MRI检查，其他患者接受了头部CT扫描，没有关于接受基线（术前）PET扫描的患者比例的数据。这种潜在的低分期将使奥希替尼在DFS方面优于安慰剂，因为奥希替尼显然能够抑制小体积转移性疾病。

与之前使用前代辅助EGFR TKI的研究相反，奥希替尼辅助治疗可同时保护CNS和改善OS。在II至IIIA期患者中，CNS DFS HR为0.24（95% CI：0.14-0.42），奥希替尼组3年时观察到CNS复发的估计概率为2%，而安慰剂组为13%。在II至IIIA期患者（HR = 0.49，95% CI：0.33-0.73，p = 0.0004，奥希替尼组的5年OS率为85%，安慰剂组为73%）和总体IB至IIIA期人群中（HR = 0.49，95% CI：0.34-0.70，p < 0.0001，5年总生存率分别为88%、78%），奥希替尼辅助治疗与安慰剂相比，显著改善了OS。疾病分期越高（IB期，HR=0.44，95% CI：0.17-1.02; II期，HR = 0.63，95% CI：0.34-1.12; IIIA期，HR = 0.37，95% CI：0.20-0.64），OS获益越明显。在该试验中，奥希替尼的DFS和OS获益与ACT无关。在独立数据监查委员会计划审查后，ADAURA试验揭盲时间比预期提前2年（2020年4月），因为该试验在DFS方面显示出优效性和具有临床意义的数据。因此，在解读OS数据时应考虑到这一点。最后，在ADAURA试验的对照组中，85%的患者（174/205例疾病复发的患者，不包括死亡）接受了首次后续抗癌治疗。尽管奥希替尼在2018年被卫生监管部门批准为晚期一线治疗方法，ADAURA在2019年2月完成入组，但对照组中仅有43%的疾病进展患者接受了后续治疗，接受奥希替尼作为后续治疗。较高的交叉百分比可能降低了奥希替尼组和安慰剂组之间观察到的OS差异。在晚期疾病的一线治疗中，来自真实世界研究和临床试验的数据报告称，高交叉率可能解释了奥希替尼与第一代EGFR TKI之间的OS相当。

表1.评价EGFR TKI辅助治疗完全切除EGFR突变早期NSCLC患者的II/III期临床试验

表1.png

基于DFS数据，奥希替尼获得上市许可，作为已完全切除的IB至IIIA期常见敏感EGFR突变（Del19或L858R）NSCLC患者的辅助治疗，是该背景下批准的第一种个性化治疗。其他几项正在进行的临床试验正在探索同一人群中的EGFR TKI辅助治疗策略：NCT 02193282（ALCHEMIST）检测厄洛替尼; NCT 01996098（ICTAN）检测埃克替尼; NCT 04853342（FORWARD）、NCT 04687241、NCT 04762459（APEX）均检测阿美替尼。最后，在早期EGFR突变NSCLC中成功应用辅助个体化方法的基础上，一些试验在其他癌基因驱动的NSCLC中探索了该方法（如ALK阳性NSCLC中的ALINA [NCT 03456076]和ALCHEMIST [NCT 02194738]试验和RET阳性NSCLC中的LIBRERTO-432试验[NCT 04819100]）。

参考文献

Remon J, Saw SPL, Cortiula F, et al. Perioperative Treatment Strategies in EGFR-Mutant Early-Stage NSCLC: Current Evidence and Future Challenges. J Thorac Oncol. 2023 Sep 30:S1556-0864(23)02261-X. doi: 10.1016/j.jtho.2023.09.1451.

责任编辑：Echo
排版编辑：Echo

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2023年12月03日

张晓妮

荣成人民医院 | 肿瘤内科

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