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上周文献下午茶共更新5篇肺癌领域经典及最新文献解读。让我们一起来回顾都有哪些精彩内容，同时奉上下周更新内容预告。
解读文献（来源：N Engl J Med）
Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation
Adagrasib用于KRASG12C突变NSCLC患者
解读嘉宾
广州医科大学附属第一医院-何嘉曦博士
（第二届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
KRAS这个靶点一直以来都被认为是“不可成药”的。随着对KRAS蛋白构象研究的深入，近年来陆续出现了针对KRASG12C的小分子抑制剂。继Sotorasib获批后，Adagrasib作为新一代的抑制剂其效果和安全性需要在临床研究中验证。该项2期研究旨在评估Adagrasib在含有KRASG12C突变的既往接受过含铂方案化疗联合抗-PD1/PD-L1治疗的患者中的有效性和安全性。
研究纳入的患者给予每天两次口服Adagrasib 600mg的治疗。研究结果显示，在112名可评估患者中，客观缓解率（ORR）是42.9%，中位无病进展生存期（PFS）是6.5个月，中位总生存期（OS）是12.6个月，而对于接受治疗前已经存在CNS转移病灶的受试者，其颅内病灶客观缓解率是33.3%。然而，其安全性数据也需要留意，治疗相关不良事件（TRAE）发生率是97.4%，虽然大部分是1-2级，但3级以上的发生率有44.8%，停药率是6.9%。而亚组分析也提示药物的效果一致性良好。研究结果表明Adagrasib为KRASG12C阳性的NSCLC患者在接受化疗+免疫治疗后提供了新的治疗方案。虽然未与Sotorasib进行头对头比较，Adagrasib更长的半衰期以及良好的血脑屏障穿透力带来了相对更高的ORR。但本次研究使用了600mg每日2次的剂量，在该相对大剂量的情况下也带来了明显的不良反应。未来的研究方向可能要进一步探索有效又安全的剂量，在两者之间进行平衡。同时也可以向一线用药推进，对于非手术和根治手术后查出有KRASG12C的NSCLC，一线Adagrasib联合免疫治疗对于控制疾病也许是个不错的选择。
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解读文献（来源：Ann Oncol ）
Overall survival with adjuvant atezolizumab after chemotherapy in resected stage II-IIIA non-small-cell lung cancer （IMpower010）: a randomised, multicentre, open-label, phase III trial
II-IIIA期NSCLC手术和化疗后进行阿替利珠单抗辅助治疗的OS（IMpower010）:一项随机、多中心、开放标签的III期试验
解读嘉宾
四川省肿瘤医院-冷雪峰教授
（第一届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
IMpower010研究探讨了在完全切除的IB期（≥4cm）-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，经过铂类化疗后使用阿替利珠单抗作为辅助治疗对比传统的最佳支持治疗（BSC）的效果。这项研究的主要目的是评估无病生存期（DFS）情况，并对总生存（OS）进行了首次中期分析。研究的核心发现是，在PD-L1阳性的II-IIIA期NSCLC患者中，阿替利珠单抗显著地提高了DFS和OS，与此相比，传统的BSC治疗效果较差。更具体地说，使用阿替利珠单抗的患者相较于使用BSC的患者，复发和死亡的风险趋势大大降低，尤其在PD-L1高表达的患者群体中效果更为显著。此外，研究也对阿替利珠单抗的安全性进行了评估。与之前的研究数据一致，该药物的不良反应并没有增加，无新的或未预期的安全问题，这进一步证明了其在NSCLC患者中应用的安全性。此研究的意义在于，它为NSCLC患者提供了一个新的治疗选择，尤其是在经过术后辅助化疗后寻求更高效、安全的辅助维持治疗方法的患者。尽管总体生存数据仍然不成熟，但在PD-L1亚组分析中，尤其是PD-L1 TC ≥ 50%的II-IIIA期患者中，数据显示了积极的趋势，这为未来的临床决策提供了重要的证据。
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解读文献 (来源：N Engl J Med)
Reduced Lung-Cancer Mortality with Volume CT Screening in a Randomized Trial
低剂量CT筛查降低肺癌死亡率
解读嘉宾
中山大学肿瘤防治中心-赵泽锐教授
（第五届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
与里程碑式的NLST研究类似，同为肺癌筛查研究领域的重要研究，NELSON研究纳入了荷兰与比利时地区50至74岁之间、每天至少吸烟15支，时间超过25年，或每天吸烟10支，时间超过30年，或戒烟时间不到10年的人群，与对照组相比，低剂量CT筛查（16或64排）组在10年时死于肺癌的累积死亡率比率为0.76（95％置信区间[CI]，0.61~0.94；P=0.01）。在北美进行的NLST研究中，筛查的对象为55岁到74岁之间，有至少30包/年的吸烟史,或戒烟时间不超过15年的人群。从这两项研究中我们可以看到筛查的对象略有差异，那么是否有更契合中国人群的筛查方案？在方面，上海胸科医院韩宝惠教授团队做了前瞻性的工作，在2022年WCLC大会上韩教授报道了中国的肺癌筛查数据，其纳入筛选的标准为45岁-70岁，且满足吸烟史≥20包年，或已戒烟但戒烟时间<15年，且加入了长期二手烟或厨房油烟暴露史这样符合国情的筛选特征，对协助女性非吸烟人群的早期肺癌筛选有重要意义。当然，关于肺癌筛查上仍有未解决的问题，如发现结节后的随访时长？随访CT频率？均有待更多研究带来结论。
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解读文献（来源：eClinicalMedicine ）
AK112, a novel PD-1/VEGF bispecific antibody, in combination with chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): an open-label, multicenter, phase II trial
评估针对 PD-1/ VEGF的双特异性抗体 (AK112) 联合化疗治疗晚期 NSCLC 的有效性和安全性的 II 期临床试验
解读嘉宾
遵义医科大学第二附属医院-何思思博士
（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
目前双抗在实体瘤中的应用引起广泛关注，相较于单抗，双抗通过重定向到癌细胞从而在治疗应用中具有更大的潜力。驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌治疗中，尽管免疫联合化疗已成为公认的一线方案，但仍有较大比例的患者应答较差。本研究创新性提出PD-1/VEGF双特异性抗体AK112(10或者20mg/kg)联合化疗，共同治疗多种类型的晚期非小细胞肺癌患者，其中包括：EGFR/ALK阴性的非小细胞肺癌患者(队列1)，EGFR突变阳性且先前接受EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者(队列2)，以及先前接受过抗PD-1抑制剂与含铂化疗联合治疗失败的非小细胞肺癌患者(队列3)。总共83 名患者接受了研究治疗，在队列 1 中，中位 PFS未达到，12 个月 PFS 率为 59.1%。在队列 2 和 3 中，中位数 PFS分别为8.5个月和7.5个月，12个月PFS率分别为35.5%和44.5%。本项研究作为首个评估双特异性抗体AK112联合化疗治疗转移性非小细胞肺癌的疗效和安全性的II期试验，初步验证了AK112联合化疗方案对不同队列具有良好的抗肿瘤活性和安全性。
VEGF和PD-1在肿瘤微环境中存在共表达，以往研究提示PD-1/PDL1抑制剂联合抗VEGF治疗具备协同作用，但多数为单抗联合治疗方式。本研究通过能够同时阻断PD-1/PD-L1以及VEGF/VEGF受体结合的双抗联合化疗方案，以期待发挥更好的阻断效应和抗肿瘤活性。值得关注的是，本研究包括了不同类型的患者人群，可能为EGFR-TKI耐药后以及免疫治疗失败的患者提供潜在的治疗选择。本研究展示出双抗联合化疗治疗非小细胞肺癌的广阔前景，但仍有待III期试验数据的进一步确认。
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解读文献（来源：N Engl J Med ）
Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation
Adagrasib用于KRASG12C突变NSCLC患者
解读嘉宾
辽宁省肿瘤医院-梁媛教授
（第一届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
从“成药禁区”到“一夜爆红”，大开大合的画风让KRAS靶向治疗至今仍能赚满流量，而靶圈顶流必然是两位KRAS元老，Sotorasib及Adagrasib。基于KRYSTAL-1研究II期的数据，2023.V1版NCCN指南在后线治疗首次推荐了Adagrasib，意味着可选药物不再仅有Sotorasib一种。该项研究不仅初步展现了Adagrasib在肺癌近远期疗效中的初步实力，同时在脑转移亚组中也展示了一定的入脑能力。而在今年的WCLC会议中，更新报道了I/II期KRYSTAL-1研究2年的长期随访数据。研究表明，随访26.9个月后，中位OS为14.1个月，中位PFS为6.9个月。在43%的患者中观察到客观缓解，疾病控制率为80%，中位缓解持续时间为12.4个月。约1半的患者存活12个月，1年OS率为52.8%，2年OS率为31.3%。超过1/3的患者（35.0%）在12个月时保持无疾病进展，13.9%的患者在24个月时无疾病进展。并且，在CNS转移的患者中也观察到了可观的疗效。基线时有CNS转移患者的中位OS为14.7个月，中位PFS为6.9个月。安全性方面，长期治疗没有观察到新的安全信号，虽然几乎所有参与试验的患者都降低或调整了用药剂量，但降低剂量似乎并不影响药物的临床活性。对于全体进行过剂量调整的患者，1年OS率为53.3%，2年OS率为32.1%。长期随访数据进一步确认了KRYSTAL-1研究II期的疗效及长期应用的安全性，为后续III期研究的开展提供了充分的参考依据，也为后续KRAS领域多靶点、多手段联合治疗策略的探索奠定了扎实的研究基础。既已躬身入局，何忍不胜而归，相信未来的KRAS战场定会波澜壮阔。
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*首批暂时开放肺癌领域，后续将陆续开放其他瘤种
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