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【ASH · 氟获新声】许娜教授：探索氟马替尼临床实践真实疗效，两项优异指标值得进一步关注

2023年12月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年12月9日至12日，第65届美国血液学会（ASH）年会将于美国加利福尼亚州圣地亚哥盛大召开。本次会议接收了多项中国研究者发起的最新研究成果，其中，由南方医科大学南方医院许娜教授牵头开展的一项多中心、前瞻性研究探索了二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）氟马替尼在慢性期慢性髓性白血病（CML-CP）一线治疗的疗效和安全性，为CML-CP的TKI治疗提供了重要的循证医学证据。【肿瘤资讯】特邀许娜教授剖析本次研究数据及其临床意义，分享TKI的临床实践经验。

摘要号：3175

氟马替尼治疗新诊断的CML-CP患者：一项开放标签、多中心研究
Flumatinib for Newly Diagnosed Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia: An Open-Label, Multi-Center Study

第一作者：许娜教授，南方医科大学南方医院
通讯作者：刘晓力教授，南方医科大学南方医院

点击观看许娜教授完整采访视频

专家简介

许娜

博士，副主任医师，硕士研究生导师

广东省医学青年杰出人才
中华医学会血液学分会第十一届白血病淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会第二届MDS/MPN工作组委员
广东省抗癌协会血液肿瘤委员会CML/MPN执行主任委员
广东省中西医结合学会血液病专业委会常委
广东省抗癌协会血液肿瘤专委会委员
广东省血液科质控中心秘书兼副组长
广东省基层医药学血液病学专业委员会常委
广东省医学会血液病学分会贫血/MDS组成员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会委员
广东省女医师协会-血液学分会委员
广东省弥漫性实质性肺疾病多学科成员

CML TKI开启恶性肿瘤靶向治疗时代，一二代TKI获批一线提供丰富用药选择

许娜教授：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗慢性髓性白血病（CML）的治疗模式开启了恶性肿瘤的靶向治疗时代。20世纪60年代，美国费城的研究者在CML患者体内发现了一种t(9;22)的异常染色体，将其命名为费城染色体。后续随着对费城染色体的深入探索，研究者们发现这种异常染色体t(9;22) 会导致BCR-ABL融合基因产生，正常细胞并不表达BCR-ABL，而由该融合基因编码的BCR-ABL融合蛋白具有异常高的蛋白酪氨酸激酶活性，进而导致髓细胞的恶性转化。而以伊马替尼为代表的TKI药物通过抑制酪氨酸激酶治疗CML，相比较传统化疗手段，对健康体细胞的伤害更小，更加精准作用于BCR-ABL蛋白激酶，以更高的安全性取得了更好的疗效，也成为新时代恶性肿瘤治疗的典范。

伊马替尼的广泛应用为CML患者带来了长期的生存获益，但是随着使用时间的延长，一些患者也会难免出现耐药问题，常见耐药原因为 BCR-ABL 激酶的突变，第二代TKI氟马替尼、尼洛替尼、达沙替尼则可以很好地抑制大部分由于BCR-ABL激酶突变导致的耐药性，部分特殊突变如 T315I 突变则可以选择国内可及的第三代TKI如奥雷巴替尼。当然，除了BCR-ABL激酶突变外，也可能因为旁路而导致耐药，如Src家族激酶等，第二代TKI们也针对此进行强化，如氟马替尼、达沙替尼都可以同时抑制Src家族激酶，延缓或阻止耐药的发生。目前，除了第一代TKI伊马替尼外，第二代TKI氟马替尼、尼洛替尼、达沙替尼也已经获批适用于CML-CP的一线治疗使用。

二代TKI临床研究显示疗效优势，为患者带来更好分子学反应

许娜教授：目前，第二代TKI氟马替尼、尼洛替尼及达沙替尼已经纳入医保目录，在药物可及的前提下，第二代TKI已经成为了临床实践中的首选。

疗效方面，第二代TKI通常具有对比第一代TKI更好的疗效。在一项III期、随机、开放标签、多中心临床研究FESTnd中，总计纳入了394例CML-CP患者，按1：1接受氟马替尼或伊马替尼治疗。结果显示，6个月时，氟马替尼组患者达到完全分子学反应（MMR）的比例为33.7%，显著高于伊马替尼组的18.3%，（P=0.0006），在12个月时也观察到类似的结果（52.6% vs. 39.6%,P=0.0102）。值得注意的是，在3个月时，氟马替尼组的早期分子学反应率（EMR）显著高于伊马替尼组(82.1% vs. 53.3%; P < 0.0001)。FESTnd研究数据提示氟马替尼对比伊马替尼具有更好的疗效。EMR是CML的TKI疗效评估中重要的疗效里程碑，对于患者预后有重要提示作用，也是患者能否实现CCyR/MMR/DMR的预测指标，2020年欧洲白血病网（ELN）更是将3个月达到EMR，定为CML治疗的最佳分子学反应之一。

此外，研究中氟马替尼组患者在6，9，12个月时达到MR4的比例也更高(8.7% vs. 3.6%, P = 0.0358; 16.8% vs. 5.1%, P = 0.0002; 23.0% vs. 11.7%, P = 0.0034)。研究中，氟马替尼组没有患者进展至加速期，而伊马替尼组则有 4例患者在12个月内进展至加速期。从该研究结果可看出，氟马替尼可以迅速起效，帮助更多患者达到3个月时的最佳分子学反应，因此，对于中危、高危患者（按照sokal评分、ELTS评分等标准），更应该在临床实践中选择以氟马替尼为代表的二代TKI。当然，安全性也是考虑TKI选择的关键因素。在临床研究中，不同的TKI的不良反应发生风险也有差别，需要结合患者个体情况选择。例如在FESTnd研究中，氟马替尼组患者更容易发生腹泻、ALT升高，伊马替尼组患者更容易发生水肿、四肢疼痛、皮疹、中性粒细胞减少、贫血和低磷血症等。TKI的选择并非不可更改，如果患者最初因为可及性或其他原因而选择了一种TKI，而在后续治疗中如对于疗效不满意或达到耐药，或出现难以耐受的不良反应，也可以转换至其他TKI。

真实世界探索氟马替尼一线疗效，起效迅速助力患者达到缓解

许娜教授：这项研究是一项探索氟马替尼治疗新诊断的CML-CP患者的多中心、前瞻性研究（NCT04591197），希望为氟马替尼的临床应用提供更多循证医学证据。主要研究终点为3个月EMR率，次要研究终点为3个月，6个月，12个月时的CCyR，MMR，以及治疗相关的不良反应。该研究自2020年10月至2022年12月期间多中心总计入组158例患者，其中127例随访时间超过3个月，其中85%的患者都达到了EMR，该结果与此前FESTnd研究取得的结果一致，在真实世界中验证了氟马替尼起效迅速。此外，3个月，6个月和12个月的MMR率分别为24%、59%和73%，同样观察到不错的疗效，患者的1年无进展生存（PFS）率为97.2%。安全性方面，与此前研究保持一致，最常见的不良反应为腹泻（34%），最常见的治疗相关不良反应皆为1/2级，没有患者因为不良反应中止治疗或死亡。在研究中，我们也发现，经过妥善的临床管理，大部分患者在无需调整剂量的前提下，不良反应可以通过对症支持达到缓解，整体显示了氟马替尼非常好的安全性。

此前，达沙替尼在对比伊马替尼的III期临床研究DASISION中，5年CCyR率达到83%，5年MMR率达到76%，MR4.5率也很高，5年PFS率和OS率分别为85%和91%。而尼洛替尼对比伊马替尼的ENESTnd研究也报告了10年的随访数据，其中尼洛替尼300mg组和400mg组的10年OS率分别为87.6%和90.3%，伊马替尼组则为88.3%。而氟马替尼相关研究开展实践较短，但我们也看到了不逊于达沙替尼和尼洛替尼的临床研究数据。值得关注的是，在已经可以获取的早期疗效分析中，本次研究中患者6个月CCyR率和12个月MMR率要优于DASISION研究和ENESTnd研究中达沙替尼和尼洛替尼的表现（CCyR率：85% vs 73% vs 67% ，MMR率：73% vs 46% vs 44%)，虽然跨临床研究数据并不能直接对比，仅能作为参考，但是通过间接对比也可以看出氟马替尼在中长期治疗中的不错疗效。未来，随着氟马替尼在临床研究和实践中应用时间的进一步延长，我们也期待看到更多为患者带来获益的循证医学证据。而在目前的临床实践中，仅从疗效考虑，氟马替尼、达沙替尼、尼洛替尼都具有很好的疗效，都可以作为临床优选；然而安全性方面，还需要结合患者的合并症来选择。

期待更多患者达到无治疗缓解，展望CML未来探索方向

许娜教授：无治疗缓解（TFR）是近年来CML领域的关注热点，指患者在停止使用TKI后仍能保持MMR，相比较长期服药，TFR更接近于我们理想化的“临床治愈“，可以为患者带来多种获益，包括不良反应的降低、治疗成本的降低，对于一些育龄女性患者来说，也可以考虑妊娠、哺乳等问题。我们希望进一步探索达到TFR的关键指标及治疗手段，帮助患者达到TFR，并进一步完善停药后的管理措施。

对于TKI耐药问题，我们希望可以更进一步挖掘，如今，棘手的T315I突变也已经有了针对性的TKI治疗方案，未来对于其他导致TKI耐药的问题，无论是BCR-ABL通路还是旁路导致的耐药，都希望可以进一步研发创新药物，带来更好的解决方案。

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-Tracy