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【2023ASH LBA】Revumenib单药治疗R/R KMT2Ar急性白血病患者的初步结果

2023年11月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年12月9~12日，第65届ASH即将在美国圣地亚哥（San Diego）举行。本届大会仍采用线上结合线下的形式召开，将汇集世界各地的血液病学专家，并将公布众多的临床及科研成果。最新突破性研究（LBA）是每届ASH会议中备受瞩目的版块，代表了最具突破性意义的研究进展。其中，一项关于Revumenib单药治疗复发性/难治性（R/R）KMT2Ar急性白血病患者的关键性 Augment-101 2期研究的初步疗效和安全性结果引起了关注。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享ASH会议上的最新突破性研究。

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研究背景

大多数患有组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2A（KMT2A）重排（KMT2Ar）急性白血病患者，在常规化疗和造血干细胞移植（HSCT）后会复发。在成人中，KMT2Ar白血病在复发后的缓解率（CR，5%）较低，中位总生存期（2.4个月）较短。在KMT2Ar白血病中，menin与KMT2A融合蛋白的相互作用是白血病发生的关键推动因素。然而，针对menin-KMT2A相互作用的治疗方法尚未获得批准。Revumenib（rev），一种menin-KMT2A相互作用的小分子抑制剂，在一项R/R KMT2Ar和核磷蛋白1突变（NPM1m）急性白血病的I期研究中展示了初步的疗效和安全性。我们在一项关键的II期研究（AUGMENT-101; NCT04065399）中报告了接受rev治疗的R/R KMT2Ar急性白血病患者的最新疗效和安全性。

研究方法

年龄≥30天的R/R KMT2Ar急性白血病患者被纳入A组（急性淋巴细胞白血病[ALL]/混合表型急性白血病[MPAL]）和B组（急性髓系白血病[AML]）；C组继续纳入NPM1m患者，不包括在此分析中。患者口服rev（163 mg或体重<40 kg的话为95 mg/m²），每12小时一次，配合强效细胞色素P450 3A4抑制剂，每28天为一个周期。治疗持续，直到患者发生不可接受的毒性反应或至少4个疗程后未达到形态学白血病自由状态（MLFS）。II期的主要目标是评估rev的安全性和耐受性以及CR+血液学部分恢复（CRh）率。关键次要终点包括复合CR率（CRc，CR+CRh+不完全血小板恢复的CRp+不完全计数恢复的CRi）和总反应率（ORR，CRc+MLFS+部分缓解）。进行了计划的中期分析（IA），涉及KMT2Ar急性白血病的所有成人和儿童患者。

研究结果

截至2023年7月24日，94例R/R KMT2Ar急性白血病患者接受了至少一剂研究药物，被纳入安全性分析（表1）。中位年龄为37.0岁（范围：1.3~75.0）。在94例患者中，23例（24.5%）年龄小于18岁，13例（13.8%）年龄大于等于65岁。78例（83%）患者患有AML，16例（17.0%）患有ALL或MPAL。超过一半的患者为女性；17.5%的患者为非白人。患者接受了重度治疗（中位数2 [范围：1~11]次治疗线），41例患者（43.6%）接受过≥3次治疗。54例患者（57.4%）患有难治性复发病变（对最近的挽救治疗无反应），47例患者（50%）接受过先前的HSCT。

治疗相关的不良事件（TRAEs）在安全性人群中报告为81.9%。最常见的TRAEs（≥20%）包括恶心（27.7%）、分化综合症（26.6%）和QTc延长（23.4%）。观察到51例患者（54.3%）有Grade ≥3 TRAEs，最常见的是分化综合症（16.0%）、发热性中性粒细胞减少症（13.8%）和QTc延长（13.8%）（表2）。总体上，6.4%的患者因TRAEs而停止治疗；没有因分化综合症或QTc延长而停止rev治疗。

IA的混合有效性人群（n=57）包括所有在基线时骨髓中有中央确认的KMT2Ar和≥5%骨髓原始细胞的II期患者，这些患者接受了至少一剂研究药物，并在第38例成人AML有效评估患者之前开始治疗。IA在57例患者有机会接受6个月的随访时进行。在中位随访时间6.1个月后，13例患者（22.8% [95%CI，12.7-35.8]）达到了CR+CRh，超过了汇总KMT2Ar人群的预定IA疗效边界；CR+CRh率在成人和儿童患者中相似。CRc为43.9%（95% CI，30.7-57.6）；ORR为63.2%（95% CI，49.3-75.6）。对于CR或CRh反应的大多数患者，以及报告了可测量残余疾病（MRD）状况的患者，均实现了MRD阴性（7/10，70.0%）；对于CRc和MRD的大多数报告，也实现了MRD阴性（15/22，68.2%）。36例响应者中的14例（38.9%）进行了HSCT，其中一半在HSCT后恢复rev治疗。

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研究结论

Rev在经过大量治疗的KMT2Ar人群中展示了临床上显著的疗效，包括较高的ORR和MRD阴性率以及随后的HSCT率。在IA时，这项关键性研究达到了主要终点，KMT2Ar队列因疗效而提前停止。

参考文献

Ibrahim Aldoss, Ghayas C. Issa, Michael Thirman, et al.Revumenib Monotherapy in Patients with Relapsed/Refractory KMT2Ar Acute Leukemia: Topline Efficacy and Safety Results from the Pivotal Augment-101 Phase 2 Study. ASH2023, Abs: LBA-5.
https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper192042.html

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry