病例介绍
• 患者：女性，54岁。
• 主诉：确诊肺腺癌2月。
• 现病史：患者于2月前在我院行PET-CT发现右肺下叶占位，气管镜病理提示：肺腺癌，伴纵隔淋巴结转移；基因检测结果：RET融合阳性，右肺腺癌cT2bN2M0Ⅲa期。后患者通过线上问诊就诊，建议其采用新辅助治疗后手术，加上术后巩固治疗的模式进行治疗。
• 既往史：高血压2级（极高危），2型糖尿病，腰椎间盘突出。否认结核等传染病史。否认外伤史，否认输血史，否认血液制品史。
• 个人史：无。
影像学检查
• 2021年5月6日行PET-CT检查示：
右肺下叶不规则软组织密度肿块影，代谢异常增高，考虑肿瘤性病变；
胸部多发淋巴结肿大（L4，L7，L10，L11），代谢异常增高，考虑为转移。
图1. 患者基线影像学资料
支气管镜检查及穿刺活检病理提示：肺腺癌。
基因检测
• RET基因融合：KIF5B-RET（K15:R12）、TP53基因突变：p.E346*、MYC基因：拷贝数扩增、KIF5B-RET（E1-15:E12-20）基因重排（5.39%）。
诊断及分子分型
• 右肺腺癌cT2bN2M0Ⅲa期；纵隔淋巴结转移。
• RET基因融合（KIF5B-RET）。
新辅助治疗：普拉替尼 400mg QD
2021年5月6日至2021年7月29日，口服普拉替尼 400mg QD治疗一个月。2021年7月29日，复查胸部PET-CT：对比2021年5月6日胸部PET-CT，肿物由4.3cm×3.6cm缩小到2.7cm×2.3cm；血液检查：RET基因融合阴性。肺癌分期诊断为：cT1cN1M0Ⅱb期。
2021-5-6 2021-7-29
4.3×3.6cm 2.7×2.3cm
SUV 14.0 SUV 4.9
手术治疗
2021年7月31日，行胸腔镜下右肺下叶切除、胸腔粘连松解、系统淋巴结清扫、胸腔闭式引流术，并于2021年8月4日出院。
病理检查结果显示：右肺下叶浸润性腺癌，5×3cm，侵至胸膜下，支气管断端未侵及；支气管旁淋巴结转移；2-4组、7组、9组淋巴结未见转移。
行胸部PET-CT检查：
右肺下叶不规则软组织密度肿块影，代谢异常增高，考虑肿瘤性病变；
胸部多发淋巴结肿大（L4，L7，L10，L11），代谢异常增高，考虑为转移。
术后辅助治疗：培美曲塞+铂类×4周期
手术考虑继续靶向药物辅助治疗，但因药物价格等因素，最终选择于当地进行标准辅助化疗：培美曲塞+铂类治疗4周期。
治疗过程中不良事件及处理
2021年9月12日，患者复查血常规和肝功能。结果显示，白细胞：3.08×109。患者出现恶心、食欲减退、高血压。给予口服降压药、升白针和助益睡眠药物。
新辅助靶向治疗的临床获益
Ⅲa期肺癌患者异质性较强，治疗前应该接受多学科会诊，以评估其手术可行性，并结合其淋巴结情况全面考虑。国内外各大指南对该期的治疗推荐不太相同。结合本人在外学习经验，发现美国对该类患者建议在术前进行标准同步放化疗，后再考虑手术治疗。在国内，临床会根据患者淋巴结转移是单组还是多组进行考虑。若为单组，可以考虑直接手术，再进行术后辅助治疗。若为多组N2淋巴结转移，国内指南、共识推荐进行新辅助治疗后再进行手术治疗。
该患者PET-CT结果显示为多组淋巴结转移，故建议患者先行新辅助治疗。RET融合突变是相对罕见的靶点，目前对于RET融合阳性NSCLC，新辅助靶向治疗相关数据较少，可以参考其他驱动基因靶点，如EGFR。吴一龙教授、钟文昭教授等牵头的CTONG 1103研究针对ⅢA N2期EGFR突变NSCLC推荐进行新辅助EGFR-TKI厄洛替尼治疗，结果显示，患者术后PFS延长了近10个月，降低了61%的进展或死亡风险。可见，ⅢA期患者新辅助靶向治疗后进行手术，可推迟患者术后疾病进展和复发。但目前对于整体OS是否有变化还存在一些争议，未来希望有更多的数据。此外，除了患者的生存获益外，相比化疗药物，靶向药物治疗的副作用较小，可能为患者带来更好的生活质量、体力状态，帮助患者获得接受手术治疗的机会。可见，无论是从可能的生存获益方面，还是整体不良反应方面而言，新辅助靶向治疗可能为患者带来较好的获益。
术后辅助治疗的意义及选择
针对RET融合突变而言，新辅助靶向治疗后手术切除，再行辅助治疗的相关数据不是很多。我们同样需要参考EGFR突变的相关试验数据。CTONG 1103研究中，术后辅助治疗两年及以上可能为患者带来更多生存获益。本例患者在手术切除后，我们推荐其继续普拉替尼辅助治疗，但因药物价格较贵，患者难以承受，就选择了标准化疗。同时，推荐其进行血液MRD检测，观测RET融合突变丰度的变化。患者在新辅助靶向治疗前后，RET融合突变丰度发生变化，结合其影像特征的变化，可以看到患者肺癌降期明显。术后亦建议患者将ctDNA检测作为一种重要的检测手段，如果出现影像或分子水平的复发，可能会建议患者重新服用普拉替尼。
新辅助靶向治疗对手术治疗难度的影响
理论上，术前加入化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗等任何一种治疗都会或多或少增加手术难度。但难度增加程度的影响因素之一是患者的初始状态。若患者在初始治疗中手术困难就很大，加入任何一种治疗只会让难度进一步放大，这是大家比较公认的。但如果患者初始治疗状态较好，加入免疫治疗、靶向治疗等，其手术难度的增加还会在一个可承受的范围内。
此外，横向对比不同药物、治疗方式，目前认为相比免疫药物，靶向药物的难度更大一些。从我及团队医生的经验来看，新辅助EGFR-TKI靶向治疗会造成手术粘连的明显增加、分离血管鞘膜难度增加，相比免疫治疗亦更加困难，这可能是靶向治疗药物的一些特征性改变。
本例患者手术过程中亦发现纤维化的增加，但整体手术过程比较安全。对此，我亦有所感触：如果药物抗肿瘤效果非常好，后续手术难度一定会增加。本例患者使用普拉替尼新辅助靶向治疗一个月，病理缓解率达到74%，虽然没有达到MPR，但在仅一个月内达到如此显著的病理缓解已经让我感到非常惊讶。CTONG 1103研究中，厄洛替尼治疗42天，整体MPR率约10%，病理降期率为10%~11%。而该患者一月达到了74%的病理缓解率，且术中肿瘤骤缩明显，进行淋巴结清扫时其纤维化较严重，手术其他方面无太多问题。故个人觉得，正是因为药物高效，可能造成一些纤维化，增加手术困难，但整体可控。
普拉替尼临床应用疗效及安全性分析
该例患者的整体治疗过程，让我对普拉替尼有非常大的信心。2021年ASCO大会上报道普拉替尼一线治疗RET融合晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的ORR率达到88%，二线治疗的ORR率达60%以上且中位PFS超过17个月，提示其对RET融合靶点阳性晚期NSCLC的有效性及疗效的持续性，对于此类患者而言可谓是一大福音。与其他靶向药物的不良反应相比，普拉替尼的不良反应有其特色之处：三级以上的不良反应常见的为中性粒细胞的减少、高血压、贫血等，发生率为10%~20%，有点像化疗带来的不良反应，非常可防可控。临床只要监测血常规，对于血压高的患者预防性给予药物治疗。如该例患者在新辅助治疗一月间出现了血压的升高，加用抗血压药物，可以控制得非常好；有一些轻度疲劳、乏力，类似化疗的轻度反应。整体而言，并没有出现严重不良反应，安全性较好。
病例点评
罕见靶点患者新辅助治疗选择及争议
该病例应该是第一例真正报道的RET阳性肺癌患者使用普拉替尼进行新辅助靶向治疗，后手术治疗、维持治疗的病例。该病例为Ⅲ期肺癌患者，其诊疗亦是多学科诊疗过程中最容易引起争议或引起兴趣的。如何选择新辅助治疗是该例患者治疗过程中的亮点。第一，患者在进行新辅助治疗前后行胸部PET-CT，评估了肿瘤活性、稳定性及纵隔淋巴结的活性。在RET-TKI治疗后，可以看到其活性降低，没有很高的代谢。第二，进行了动态的ctDNA检测。新辅助靶向治疗一月后，RET基因阴性，考虑进行手术治疗。该病例将影像学、MRD技术相结合，在两方面均有获益的情况进行手术治疗，此为一大亮点。而在这种情况下行手术治疗，是否会增加手术难度则是另外一个问题。对于采用哪种方式来进行新辅助治疗也存在一定争议，一方面，可以使用相应靶向药物进行治疗；另一方面，很多人认为靶向治疗过程中，患者整体的MPR率不高，建议化疗联合靶向治疗；此外，还有人认为可以使用抗血管生成药物联合靶向治疗，但可能会影响手术，故很少以此方案进行术前治疗。
新辅助靶向治疗后手术的难度及影响因素
实际上，新辅助靶向治疗是否会增加手术难度在很大程度上与患者情况有关。对于Ⅲ期肺癌，患者自身情况就决定了手术的难易程度。某些情况下，新辅助治疗使原发肿瘤或淋巴结缩小可能会是手术变得相对容易一些。但靶向治疗与免疫治疗有一大差异，即靶向治疗加速肿瘤退缩，会加大手术难度。但只要时间不长（新辅助靶向治疗不超过三个月），个人觉得手术难度的增加相对而言并不明显。在实际手术过程中，评估手术疗效时，希望手术真正达到R0根治性切除。若预计可以达到R0根治性切除，则疗效很好；若做不到R0根治性切除，术后应进行局部治疗，以达到相对R0根治性切除。此例患者在治疗过程中，术中的主要难度为快速肿瘤退缩带来的纤维化增加，但实际难度没有明显增加，其最大的原因即普拉替尼治疗仅一个月。那么，新辅助靶向治疗的时间应为多长呢？CTONG1103研究中，新辅助靶向治疗时间为42天，结合临床中靶向治疗的有关病例经验可知，若靶向治疗超过2~3个月，手术难度增加明显。个人认为新辅助靶向治疗一个月较为合适。
术后辅助治疗选择及建议
新辅助治疗可以缩小病灶，控制肿瘤微转移，助力患者长期生存。需要注意的是，不同药物作为新辅助治疗手段带来的临床疗效可能不一样。靶向治疗带来的MPR相对较低，如CTONG 1103研究中MPR低于10%，本例患者的病理缓解率达到74%。选择术后辅助治疗手段时，本例患者因经济状况，选择采用四个周期的化疗，并进行长期动态监测，患者停药后可能发生复发或转移，若患者术后辅助维持治疗一年或两年、三年，患者的获益情况可能会更好。在长期随访过程中，若发生再次转移，希望能够通过血液学或基因检测明确RET基因突发情况。特别是对于Ⅲ期肺癌，如ADAURA研究中，术后辅助时间为3年。目前对于少见、罕见靶点的治疗没有明确数据，但一般情况下认为3年的治疗比较确切。
总之，对于新的少见、罕见靶向基因阳性患者，可以通过靶向治疗使患者获益。此外，少见、罕见靶向基因阳性患者在临床中所见病例不多，围手术期治疗案例更少，如前所言，该病例应为第一例报道的采用新辅助靶向治疗的RET融合阳性肺癌患者，其诊疗过程可以参考常见EGFR突变等进行。希望更多患者能够通过有效靶向治疗，病情得到有效控制，取得更多临床获益。
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