肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）起病隐匿，多达39.0%~53.6%的患者初诊即被诊断为晚期阶段（CNLC IIIa期或IIIb期及BCLC-C期）；而晚期HCC缺乏有效的治疗措施，患者1年生存率仅为12.0%~38.3%[1]。近年来，HCC的非手术治疗取得显著进展，其中免疫检查点抑制剂（ICI）联合抗血管生成靶向药物已逐渐成为晚期HCC治疗的主流方式，该靶免联合系统治疗方案被认为是未来提高肝癌人群整体5年生存率的突破口与主攻方向[1]。但是免疫耐药的问题也同时困扰着临床医生。本期由广东医科大学附属医院肝胆胰外科肝癌专病中心戴维医生为大家分享并解读一则病例，该病例为替雷利珠单抗联合不同的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物，有效遏制IIIa期巨块型不可切除HCC的病情进展，使患者长期获益的真实案例，目前患者无进展生存时间（PFS）约5个月，总生存期（OS）已达15个月。
专家介绍
广东医科大学附属医院
肝胆胰外科 主任医师 硕士生导师
香港大学玛丽医院肝胆胰及肝移植中心访问学者
广东省医师协会肝胆外科医师分会委员
广东省医学会外科学分会青年委员
广东省健康管理学会胰腺疾病专业委员会常务委员
广东省基层医药学会肝胆胰微创分会常务委员
广东省病理生理肝病专委会常务委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会青年委员
广东省临床医学学会肿瘤微创诊疗专业委员会委员
广东省临床医学会肿瘤微创诊疗专业委员会委员
广东省肝脏病学会肝胆肿瘤精准治疗分会青委会委员
湛江市医院协会临床研究管理专业委员会副主任委员
病例详情
01基本情况
患者男性，34岁。
主诉：右上腹部疼痛1周。
现病史：患者1周前无明显诱因突发右上腹部疼痛，呈间歇性阵痛，疼痛程度可忍受，疼痛与进食无关，无发热、寒战。因右上腹疼痛症状一直无改善，特来我院就诊，门诊以“腹痛待查”为诊断收入。自发病以来，患者精神状态一般，食欲一般，睡眠良好，大便正常，小便正常，体力情況如常，体重无明显变化。
既往史：患者20余年前有“右肱骨髁上骨折”病史，在外院行手术治疗，具体不详。有“乙肝” 病史10余年，未规律服药治疗。
体格检查：全身皮肤黏膜无黄染，巩膜轻度黄染。无肝掌、蜘蛛痣。腹平坦，腹部柔软，右上腹有轻压痛，无反跳痛，腹部无包块。肝脏肋下末触及，脾脏下未触及，Murphy氏征阴性，无移动性浊音。
02辅助检查
入院（基线）实验室检查：
血常规：WBC：3.48 x109/L；N%：56.3%；HGB：181g/L；PLT：124 x109/L。
肝功能：ALT：45.7 U/L；AST：44U/L；LDH：262.5U/L；TB：10μmol/L；DB：6.1μmol/L；ALB：38.3g/L。
肿瘤指标：AFP：＞121000ng/mL。
乙肝相关检查：HBsAg（+）。
入院后于2021-10-08行上腹部MR平扫+增强检查示：肝右后叶巨块型肝癌伴门静脉主干、右支癌栓形成，肿块大小约96mm×82mm×139mm，伴出血可能性大。
2021-10-08上腹部MR影像
2021-10-10上腹部CTA检查示：肝右后叶所见，巨块型肝癌伴门静脉主干、右支癌栓表现．病灶大小约82mm×93mm×140mm，病灶主要供血动脉为肝固有动脉分支。
2021-10-10上腹部CTA影像
03临床诊断
（右叶）巨块型肝细胞癌（T4N0M0 ⅢB期、CNLC IIIa期）合并门静脉癌栓（Vp3型）；
慢性乙型病毒性肝炎；
肝炎后肝硬化；
脾大；
平坦糜烂性胃窦炎。
04治疗经过
本例患者是一名青壮年男性，初诊时已确诊为肝癌中晚期，合并门静脉癌栓（Vp3型），且患者有多年“乙肝”病史，入院时HBsAg（+）。经多学科会诊（MDT）讨论，认为该患者为潜在可切除肝癌，拟定治疗方案为：在积极保肝、抗病毒治疗的同时，给予基于“免疫治疗+靶向药物”的系统抗肿瘤治疗，联合肝动脉灌注化疗（HAIC）、放疗等多种局部治疗，以降低肿瘤负荷、延缓疾病发展、延长患者生存期，并争取获得手术切除的机会。
1、“替雷利珠单抗+仑伐替尼”系统抗肿瘤治疗阶段
于2021-10-09启动“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免联合治疗，具体用药方案为：仑伐替尼8mg po qd + 替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w；同时联合一次HAIC局部治疗。
随后，在2021-11给予第2个周期的“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免联合治疗，第3周期的“替雷利珠单抗+仑伐”靶免联合HAIC之后，肝内肿瘤主灶得到控制，但门脉癌栓出现进展，门脉癌栓蔓延至左支，后考虑予容积调强放射治疗，方案为: PTV: 5000cGy/25F，后续继续在“替雷利珠单抗+仑伐替尼”基础上联合HAIC治疗。
经6个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”系统抗方案联合HAIC、放疗等局部治疗后，尽管肝右后叶巨块型肝癌较前稍缩小、门静脉右支癌栓也较前稍减少，但肝内子灶较前增多、增大，癌栓范围较前片扩大，下腔静脉局部癌栓形成。总体来看，患者疗效并不理想。
2022-05-17上腹部MR影像，对比治疗前影像，肝内子灶增加、癌栓扩大
2、“替雷利珠单抗+瑞戈非尼”系统抗肿瘤治疗阶段
经MDT讨论，与患者及家属充分沟通后，认为当前靶免治疗初期获益不显著，决定更改用药治疗方案，鉴于免疫治疗的长拖尾效应，采用“换靶不换免”的策略，将靶向药更换为瑞戈非尼，即：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w+瑞戈非尼 120mg po qd，停止介入治疗。
于2022-08-04复查上腹部MR平扫+增强检查示：1、肝右后叶巨块型肝癌，较前稍缩小，现大小约60mm×66mm×51mm；肝内多发肝癌子灶，子灶数量较前稍减少，子灶较前稍缩小；2、门静脉右支及部分近端分支弥漫癌栓与前相仿；门脉左支癌栓较前减少；下腔静脉未见癌栓形成。
2022-08-04上腹部MR影像
在经3个周期的“替雷利珠单抗+瑞戈非尼”靶免方案治疗后，患者肝内病灶较前缩小，且下腔静脉癌栓已未见显示，依据mRECIST标准影像学上达到了PR。说明治疗有效，遂继续当前方案治疗。
2023-01-13复查上腹部MR平扫+增强检查示：1、肝右后叶巨块型肝癌，较前稍缩小，现较大截面范围约70mm×54mm；肝内多发肝癌子灶，子灶数量较前稍减少，子灶较前缩小，提示治疗后较前稍改善。 2.门静脉主干末端-右支癌栓形成，与前相仿。
2023-01-13上腹部MR影像
目前采用“替雷利珠单抗+瑞戈非尼”靶免方案已有8个周期，自2022-08-04MR影像检查显示肿瘤达到影像学PR至今（2023-01），患者一直处于SD状态。截止至2023-01，患者仍然生存，意味着该方案安全可行。
治疗期间患者AFP呈波动性下降趋势，乙肝DNA急剧下降，目前已检测不出。
治疗期间患者AFP变化趋势
治疗期间患者乙肝DNA变化趋势
疗效评估：替雷利珠单抗联合瑞戈非尼，有效遏制了IIIa期巨块型不可切除HCC的病情进展，目前（截至2023-01）患者PFS约5个月，OS已达15个月。
不良反应：治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应，用药安全性可控。
病例总结
近年来，靶向药物联合免疫治疗已成为不可切除或中晚期HCC的重要治疗方式，研究表明，该方案可实现可获得 30% 左右的客观缓解率，患者中位生存期也提高到20 个月左右[2]。本例患者虽然很年轻，但有长达10年的“乙肝”病史，初诊时就已是晚期HCC（CNLC IIIa期），合并门静脉癌栓（Vp3型），且瘤体巨大（约96mm×82mm×139mm），经MDT讨论，认为该患者为不可切除HCC，遂予采取以“免疫治疗+靶向药物”系统治疗为基础、适时联合TACE、HAIC、放疗等多种局部治疗的多模式、综合性治疗方案。然而，本例患者在尝试仑伐替尼治疗后发现效果较差。分析其原因可能是：肝脏作为一类“免疫豁免”器官，其免疫微环境具有其独特的特点，HCC 肿瘤微环境（TME）通过复杂的机制导致了ICI的耐药[3,4]。
目前，针对免疫耐药及免疫跨线治疗的多项研究探索正在积极开展。其中，一项中国单中心真实世界研究结果显示，HCC患者一线接受免疫联合TKI（包括索拉非尼、阿帕替尼、仑伐替尼等）治疗失败后，维持免疫治疗并替换TKI，可发挥免疫的长拖尾作用，客观缓解率（ORR）为41.2%，疾病控制率（DCR）为64.7%，仍可使部分患者获益[5]。另一项国际性、回顾性、多中心的研究，入组了来自14家中心994例至少两线ICI为基础的治疗（ICI-1、ICI-2）的HCC患者，结果显示：ICI-1和ICI-2的ORR分别为22%和26%，中位无进展生存期（mPFS）分别为5.4个月和5.2个月[6]。证明免疫再激发治疗是安全的，并使相当比例的HCC患者获得治疗获益。与此同时，多项针对PD-1抗体/PD-L1抗体治疗后跨线治疗的研究均在积极开展，期待其结果公布以阐明免疫跨线治疗获益。正是基于上述证据，我们为该患者及时采取了“换靶不换免”的治疗策略，通过更改靶向药物为瑞戈替尼，达到了较为满意的疗效。从结构改造到全线获益，使替雷利珠单抗成为晚期肝癌患者可多线获益、并在多种临床应用场景使用的免疫治疗药物，为替雷利珠单抗跨线应用提供了更多可能。RATIONALE-301研究展现了替雷利珠单抗用于晚期HCC一线治疗的价值：治疗组患者的中位总生存期（mOS）达15.9个月，ORR为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[7]。BGB-A317-211研究则证实了替雷利珠单抗联合靶向药物的有效性和安全性：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗下，不可切除HCC患者的ORR约38.7%，DCR高达90.3%，mPFS达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[8]。RATIONALE-208研究则显示替雷利珠单抗多线治疗HCC患者ORR达13%、仍有CR患者，DCR达53%。此外，替雷利珠单抗治疗12个月DoR率为79.2%，近80%客观缓解患者DoR超过1年。此外，其中TKI经治患者二线mOS达14.5个月。替雷利珠单抗单药在经治晚期HCC患者中安全性好，≥3级TRAEs发生率仅为14.5%[9]。
对于该案例中的 IIIa期巨块型HCC患者，基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们最初选择了基于“替雷利珠单抗+靶向药物”系统治疗的综合抗肿瘤方案，在发现患者治疗后疗效不佳后，及时采取“换靶不换免”的策略，在将靶向药物从仑伐替尼更换为瑞戈替尼后，很快使肿瘤缩小、控制住了病情，目前患者PFS约5个月，OS已达15个月。而且，在整个治疗期间，者未出现任何明显的药物相关不良反应。总而言之，该病例初步验证了“换靶不换免”策略及“免疫跨线治疗”的成效和安全性。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力我国更多的不可切除或中晚期HCC患者，快速有效地缩小肿瘤、延缓疾病进展、实现长期生存。
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