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【遇见MET】目前全球MET-TKI的获批情况及注册研究数据？

2023年11月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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克唑替尼

克唑替尼(Crizotinib) 是一种以ALK、ROS-1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂（TKI）。2020年美国国家癌症综合网（NCCN）指南推荐克唑替尼可以用于MET基因扩增和MET14外显子跳跃突变（METex14跳变）的晚期NSCLC患者的治疗。

PROFILE-1001试验及其扩展研究是第一个正式评估克唑替尼对METex14 跳变NSCLC患者疗效的试验。在69例MET外显子14突变的晚期NSCLC患者中评估克唑替尼的抗肿瘤活性和安全性。在65例可评估反应的患者中，客观缓解率（ORR）为32%，完全缓解（CR）为5％，部分缓解（PR）为27%；中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为7.3个月和20.5个月^[1]。克唑替尼的常见不良反应包括视觉异常、消化道反应、肝功能异常、QT间期延长和心动过缓等。

卡马替尼

卡马替尼（Capmatinib）是一种高度选择性的Ia型口服MET-TKI，也是FDA批准的针对MET14外显子跳跃突变的不可切除的局部晚期或转移性的NSCLC成年患者的首个MET抑制剂（2020.05）。2020年获批时，FDA还同时授予卡马替尼突破性疗法认证、孤儿药地位及其采用加速审批和优先审评审评通道。

其获批是基于GEOMETRY mono-1试验 (NCT02414139)的II期临床研究结果。该研究是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究。结果表明发现卡马替尼起效迅速，大多数患者在治疗后第一次评估时便出现了肿瘤体积缩小，其中一线使用卡马替尼的患者ORR为68%，中位PFS为12.4个月，疾病控制率（DCR）达96%；在69例先前曾接受治疗的患者中观察到ORR为41%，中位PFS为5.4个月，DCR为78.3%。此外，卡马替尼还显示出很好的颅内反应，13例脑转移患者的ORR达54%，（31%的患者显示出完全缓解）。在所有接受卡马替尼治疗的患者中，最常见的不良反应（任何原因；≥20％）为外周水肿，恶心，呕吐，血肌酐增加，呼吸困难，疲劳和食欲不振^[2]。

特泊替尼

特泊替尼（Tepotinib）是全球首个上市的高选择性Ib型口服c-Met单一靶点抑制剂，于2020年3月在日本率先获批上市，用于治疗不可切除、MET14外显子跳跃突变的晚期或复发性NSCLC患者。之后又于2021年2月获得美国FDA批准。

特泊替尼的获批是基于一项针对携带MET突变/扩增、初治或经治后进展NSCLC患者开展的单臂Ⅱ期VISION研究，允许脑转移患者入组。该研究结果显示接受随访的99例患者的ORR为46%，中位缓解持续时间（mDOR）为11.1月；亚组试验结果显示，特泊替尼对颅内疾病也展现了较好的治疗效果，该研究中152例MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者总体ORR为44.7%。安全性方面，特泊替尼耐受性良好，多数不良反应予以调整剂量及对症治疗后均可缓解，最常见的治疗相关不良事件包括外周水肿、恶心和腹泻等^[3]。

赛沃替尼

赛沃替尼是一种Ib型强效、高选择性的口服MET酪氨酸激酶抑制剂。2021年6月22日，赛沃替尼获批上市用于治疗MET 14外显子跳跃突变局部晚期或转移性NSCLC，成为我国首个高选择MET-TKI，填补了填补了国内 MET 抑制剂治疗的巨大空白。

2020年ASCO大会公布了赛沃替尼的Ⅱ期临床研究（NCT02897479）数据，该临床研究入组的70位MET 14号外显子突变的非小细胞肺癌患者基线入组条件更差，其中93%的患者处于IV期，肺肉瘤样癌（PSC）患者超过1/3，脑转移患者超过1/4，沃利替尼治疗METex14+ 非小细胞肺癌患者，ORR达到47.5%42.9% ，中位PFS为6.8个月，首次反应的中位时间为1.4个月，DCR高达93.4%。安全性而言，沃利替尼副作用主要包括：周围性水肿、恶性、AST/ALT升高、呕吐、低白蛋白血症等，在可接受的范围内。同时，在VISION试验中导致严重后果的间质性肺炎，在此研究中未观察到，证实了赛沃替尼在MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者中具有较高的ORR。此外，该研究还对病理亚型和既往治疗情况进行亚组分析，结果发现赛沃替尼均具有抗肿瘤活性，且可以穿过血脑屏障，表现出良好的颅内抗肿瘤活性，同时具有可接受的安全性^[4]。

谷美替尼

2023年3月8日，国产化药1类新药抗肿瘤MET抑制剂谷美替尼片（研发代号SCC244）通过国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准上市，用于治疗具有MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。同时谷美替尼也是国内首个获批一线治疗 METex14跳变NSCLC的MET抑制剂，填补了目前治疗领域的空白。

谷美替尼本次适应症的获批主要是基于关键II期临床研究SCC244-108（GLORY研究NCT04270591）的有效性和安全性数据。GLORY研究是一项开放标签、国际多中心、单臂、2期研究，最新数据显示，整体患者的ORR为66%，在初治患者中ORR达71%，经治患者中ORR也达到60%；mDOR在整体患者中为8.3个月，在初治和经治患者中分别为15.0和8.2个月；起效迅速，中位起效时间为1.4个月，且大部分患者在第一次肿瘤评估时达到缓解。整体患者的mPFS为8.5个月，在初治和经治患者中分别为11.7个月和7.6个月；整体患者的mOS达17.3个月，其中初治患者尚未达到，经治患者达16.2个月。此外，谷美替尼具有良好的颅内活性，基线脑转移的13例患者ORR达85%（11/13）。在安全性方面，谷美替尼最常见的不良反应为水肿，整体安全可控^[5]。

参考文献

1. Drilon, A., et al., Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration. Nat Med, 2020. 26(1): p. 47-51.
2. Wolf, J., et al., Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2020. 383(10): p. 944-957.
3. Paik, P.K., et al., Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med, 2020. 383(10): p. 931-943.
4. Lu, S., et al., Long-Term Efficacy, Safety, and Subgroup Analysis of Savolitinib in Chinese Patients With NSCLCs Harboring MET Exon 14 Skipping Alterations. JTO Clin Res Rep, 2022. 3(10): p. 100407.
5. Yu, Y., et al., Gumarontinib in patients with non-small-cell lung cancer harbouring MET exon 14 skipping mutations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 1b/2 trial. EClinicalMedicine, 2023. 59: p. 101952.

审批码TAB0013416-39131，有效期至2024-11-26，资料过期，视同作废

责任编辑：CY
排版编辑：Lillian