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2023 ASH速递 | 陈苏宁教授团队：贝林妥欧单抗诱导治疗新诊断B-ALL患者II期中期分析结果揭晓！

2023年11月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第65届美国血液学会（ASH）年会将于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）以线下结合线上的方式举行。ASH年会是全球血液学领域最大最全面的涵盖恶性与非恶性血液疾病的国际盛会，每年都会公布和发表世界各国的最前沿的研究进展和突破性临床数据。本期ASH速递分享苏州大学附属第一医院陈苏宁教授团队发表的一项减剂量化疗序贯贝林妥欧单抗诱导治疗新诊断Ph阴性前体B-ALL患者的多中心II期研究中期分析成果。【肿瘤资讯】特将相关内容汇总成文，邀您先睹为快！

摘要号：4243

减剂量化疗序贯贝林妥欧单抗诱导治疗新诊断Ph阴性前体B细胞ALL患者：一项多中心II期单臂研究的中期结果

研究背景

尽管强化儿科化疗方案治疗Ph阴性（Ph-）B细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）成年患者显示出良好疗效，但化疗相关毒性限制了其广泛应用。贝林妥欧单抗作为一种CD3/CD19双特异性抗体，在复发/难治性或MRD阳性BCP-ALL患者中显示出高效性，但其单药疗效不能满足成年患者的治疗需求。因此，对于新诊断的成年 BCP-ALL 患者来说，低强度化疗与贝林妥欧单抗联合治疗新诊断成年BCP-ALL可能是更优的方案。

研究方法

此项多中心II期单臂临床试验（NCT05557110）旨在纳入15-59岁新诊断Ph阴性BCP-ALL患者。

研究方案如下：

诱导阶段：低强度化疗（伊达比星8 mg/m²，d1；长春新碱4 mg，d1；地塞米松9 mg/m²/d，d1-7），序贯2周的贝林妥欧单抗治疗（9 ug/d，d8-14；28 ug/d，d15-21）。在第22±2天进行骨髓评估和一次鞘内注射化疗。对于未达到ORR的患者，继续使用贝林妥欧单抗治疗2周（28 ug/d，d1-14），并再次进行骨髓评估。

巩固维持阶段：在达到ORR后，采用多药联合化疗（包括大剂量甲氨蝶呤或阿糖胞苷联合门冬酰胺酶）或交替应用贝林妥欧单抗（28 ug/d，持续28天）进行巩固治疗。对于不进行allo-HSCT的患者，巩固治疗需要至少4个疗程才能进入2年的维持治疗阶段。

该研究的主要终点是评估该诱导方案的总体缓解率（ORR=完全缓解[CR]+部分血液学恢复的CR[CRh]+CR伴血液学不完全恢复[CRi]）。次要终点是MRD阴性（流式细胞术<1x10^-4），无事件生存期（EFS），总生存期（OS）和安全性。

研究结果

截至2023年7月6日，共25例患者入组，患者基线特征如表1所示，中位年龄为42岁（范围：15-53岁）；68%为女性，ECOG评分0-1。8例（32.0%）患者具有高危细胞遗传学特征，其中3例P2RY8::CRLF2融合基因阳性，2例亚二倍体，2例KMT2A重排，1例IKZF1突变。

表1 患者基线特征

疗效评估如表2所示，在贝林妥欧单抗治疗前对19例患者进行的骨髓评估显示没有患者获得缓解。所有（21例）患者在主要研究终点评估时均达到CR/CRi （100%）（19例在治疗2周后即获得CR/CRi，另外2例再治疗2周获得CR/CRi），贝林妥欧单抗治疗2周后MRD阴性率为90.5%（19/21），再治疗2周MRD阴性率增至95.5%（20/21）。

表2 疗效评估

在21例安全性可评估的患者中，10例（47.6%）患者（1级：n=6，2级：n=3和3级：n=1）报告了贝林妥欧单抗相关的细胞因子释放综合征（CRS），2例（9.5%）患者报告了贝林妥欧单抗相关的神经毒性。4例（19%）患者出现≥3级发热性中性粒细胞减少。报告的非血液学AE为7例（33.3%）发热，10例（47.6%）ALT升高，4例（感染（肺炎2例，败血症2例，均≥3级）。诱导治疗期间中性粒细胞计数降低（<0.5×10⁹/L）和血小板计数降低（<20×10⁹/L）的中位持续时间分别为9天（范围：0-20）和1天（范围：0-18）。

中位随访4个月，未观察到疾病复发或白血病相关死亡，中位EFS和OS尚未达到。除1例在多药联合巩固化疗后死于感染的患者外，其余患者均存活。巩固治疗的中位周期数为2（范围：1-5），其中3例患者接受allo-HSCT。

研究结论

此项II期研究的初步结果表明，对于新诊断Ph阴性B-ALL成年患者，采用低强度化疗序贯贝林妥欧单抗方案是一种有效的治疗策略。该方案能够获得高CR率和深度缓解，并且安全性良好。这些发现为贝林妥欧单抗整合到B-ALL的诱导巩固治疗方案提供了理论依据。

专家点评

陈苏宁

苏州大学附属第一医院教授、主任医师
江苏省医学会血液学分会主任委员
江苏省血液研究所副所长
中华医学会血液学分会委员
中国病理生理学会实验血液学分会常委

ALL是淋巴前体细胞异常增生引起的恶性克隆性肿瘤，在成人患者中发病率较低，约占成人急性白血病的20％。但是约40%-50%成人ALL患者在一线治疗后复发，在整个ALL治疗过程中，患者生存预后仍有很大提升空间。随着对ALL致病机制的深入研究和新药研发的推进，以贝林妥欧单抗为代表的新型免疫治疗在改善ALL患者生存预后方面起到十分重要的作用^[1]。

贝林妥欧单抗在成人难治复发人群中开展的临床研究数据显示其疗效优于化疗，同时用于CR后MRD清除治疗时可使患者获得更长久的OS^[2-3]。可以看出这类新型的免疫治疗给予了复发难治和MRD阳性ALL患者值得期待的治疗选择。

但是将目光投向疾病初期，就会发现有相当比例的患者化疗耐受性差，或无法达到深度缓解。如何减少化疗毒性？如何早期实现深度缓解？这些都是亟待解决的问题。

为此，我们回顾了我院较早开始使用贝林妥欧单抗治疗新诊断患者的数据，发现相较于传统的复发难治患者，在一线治疗的应用呈现出良好安全性和有效性^[4]。与此同时，国际上发表的ECOG-ACRIN E1910研究提示贝林妥欧单抗加入一线化疗巩固阶段能显著改善MRD-B-ALL患者的生存，进一步明确了在ALL患者前线的治疗中加入多周期免疫治疗的获益^[5]。故在此基础上我们进行了这项II期前瞻性研究，将贝林妥欧单抗引入新诊断Ph-ALL成年患者的诱导巩固阶段，同时降低化疗的强度，以期在安全性良好的情况下实现高效抗肿瘤的目标。中期分析结果显示，所有（21例，100%）患者在主要研究终点评估时均达到CR/CRi，且MRD阴性率高达95.5%（20/21）。我们期待进一步随访的结果数据，为贝林妥欧单抗治疗中国新诊ALL增加更丰富的循证医学证据。

参考文献

[1]GoebelerME, BargouR. Blinatumomab：a CD19/CD3 bispecific T cell engager（BiTE）with unique anti-tumor efficacy[J]. Leuk Lymphoma，2016，57(5):1021-1032. DOI：10.3109/10428194.2016.1161185.
[2]KantarjianH, SteinA, GökbugetN, et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia[J]. N Engl J Med，2017，376(9):836-847. DOI：10.1056/NEJMoa1609783.
[3]Gökbuget N, Dombret H, Bonifacio M, et al. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2018;131(14):1522-1531. Blood. 2019 Jun 13;133(24):2625. doi: 10.1182/blood.2019001109.
[4]Suning Chen, et al. Innovative reduced-dose chemotherapy followed by blinatumomab induction therapy for successful management of treatment naive B-cell acute lymphoblastic leukemia adults: A multicenter, real-world study. P401, 2023 EHA.
[5]Mark R. Litzow, et al. Consolidation Therapy with Blinatumomab Improves Overall Survival in Newly Diagnosed Adult Patients with B-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia in Measurable Residual Disease Negative Remission: Results from the ECOG-ACRIN E1910 Randomized Phase III National Cooperative Clinical Trials Network Trial. Abs LBA1. 2022 ASH.

责任编辑：肿瘤资讯-jenny
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