2023年世界肺癌大会（WCLC）中，探索免疫联合抗血管+化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的III期临床研究ETER701首次公布结果，研究中队列A（安罗替尼+贝莫苏拜单抗+依托泊苷+卡铂）中位总生存期（OS）达到19.32个月，吸引了全球肺癌领域专家的关注。【肿瘤资讯】特邀西安交通大学第二附属医院郭卉教授介绍ES-SCLC的治疗格局，并从机制角度剖析本次研究数据。
免疫联合化疗确立ES-SCLC一线标准治疗模式，临床仍有进一步延长生存的需求
Q. 小细胞肺癌具有怎样的临床特征？当下针对小细胞肺癌的治疗格局如何？
郭卉教授：小细胞肺癌（SCLC）属于一种未分化癌，恶性程度高，进展快，易复发转移及耐药。虽然SCLC约占肺癌的15%，但由于患者预后差，因此需要给予更多关注[1]。
根据病变范围，SCLC分为局限期和广泛期。约60-70%的SCLC在确诊时已处于广泛期（ES-SCLC）。对于局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者，可选择手术或者同步/序贯放化疗。随着免疫时代的到来，免疫联合化疗已成为ES-SCLC的标准一线治疗方案之一。IMpower133研究是首个在SCLC中取得成功的免疫治疗临床研究，这项阿替利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗ES-SCLC的III期临床研究中，联合方案对比单纯化疗的中位OS分别为12.3个月和10.3个月，免疫联合治疗组将ES-SCLC的1年生存率从化疗组的39%提高到52%，2年生存率从16%提高到22%[2,3]。而后，CASPIAN研究、ASTRUM-005研究、CAPSTONE-1研究也同样取得成功，丰富了ES-SCLC的免疫治疗用药选择。
这些研究的成功巩固了免疫联合化疗模式的地位，并将患者的中位生存期延长到15个月左右[4]。但尽管如此，面对患者强烈的生存需求，研究者仍在尝试进一步延长ES-SCLC患者的生存时间。
ES-SCLC分子四分型值得期待，联合治疗或可调节免疫微环境
Q. 那么，都可以采取哪些策略来提高免疫联合化疗模式的疗效呢？
郭卉教授：通常，可以通过精准筛选优势治疗人群或联合治疗的策略来提高免疫治疗疗效。
通过生物标志物的筛选，寻找免疫治疗优势人群是常用的提高疗效的思路，例如PD-L1表达或微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR），后者已经成为泛瘤种的指导免疫治疗的关键标志物。此前，也有研究者尝试对SCLC进行分子分型，2019年，Rudin教授基于81例SCLC肿瘤组织和54株细胞系的基因表达谱，筛选出4种在SCLC生长增殖中起关键作用的转录调控因子ASCL1、NEUROD1、YAP1、POU2F3，以这4种基因的表达为标准，将SCLC分为A、N、Y、P这4种亚型，其中SCLC-A和SCLC-N属于神经内分泌亚型，SCLC-P和SCLC-Y为非神经内分泌亚型[5]，此外也有人将ASCL1、NEUROD1和POU2F3缺失表达的亚型称为SCLC-I亚型[6]。这种四分型模式受到了广泛认可，也被认为对SCLC的精准治疗起到重要推动作用。
不同亚型的SCLC预后存在差异，但具体是怎样的差异并未达成共识，有研究指出SCLC-Y型具有最长的OS和PFS，不过也有研究发现Y型中高表达的YAP1在混合型SCLC中阳性率显著高于纯SCLC，且YAP1的表达与较差的预后相关，在混合型SCLC中是OS的独立危险因素[7,8]。
有研究指出，YAP1可能通过上调PD-L1表达，募集M2巨噬细胞、髓源性抑制细胞、调节性T细胞，抑制自然杀伤（NK）细胞等途径营造免疫抑制性微环境，且SCLC-Y肿瘤细胞可能有更高的CD38和LAG-3表达水平，因此SCLC-Y型可能对免疫治疗有更好的反应，但该结果尚需要更多循证医学证据以验证[9,10]。
不同联合方案的探索是提高免疫治疗疗效的另一条思路。肿瘤微环境是决定免疫治疗是否响应的重要因素之一。一项研究指出，在SCLC肿瘤中，通过多色免疫荧光检测TME免疫浸润特征发现，对比SCLC的预期生存者（生存期≤2年），长期幸存者（生存期>4年）的肿瘤微环境中CD3、CD279、CD8、CD14、CD4和CD20在上皮内区、基质区和交界区均更高，提示其可能对于免疫治疗有更好的反应[12]。以“冷热肿瘤”论角度来说，T细胞浸润高，IFN-γ和炎症细胞因子表达水平高，PD-L1表达高且肿瘤突变负荷高的免疫炎性肿瘤微环境为特征的“热肿瘤”对于免疫治疗有更好的反应，因此通过放疗、靶向治疗、化疗等手段调节免疫微环境“由冷变热”，有望使免疫治疗起到更好的疗效[13]。
例如PARP抑制剂在临床前研究中显示可联合放疗改善炎性肿瘤微环境，包括激活环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）/STING通路和诱导免疫原性细胞死亡，并上调肿瘤细胞上的PD-L1[14]。目前国内已有PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗ES-SCLC的研究在开展，但尚未取得突破性成果。
ETER701研究中，则在免疫联合化疗的基础上增加了此前已获批适用于ES-SCLC三线治疗的安罗替尼，通过靶向抗血管调节免疫微环境。
ETER701四药组OS取得新高，期待后续更多结果公布
Q. 那么结合本次公布结果来看，ETER701研究公布的数据中存在哪些亮点？
郭卉教授：ETER701研究于不久前的世界肺癌大会（WCLC）初次公布结果，这是首个在ES-SCLC中采取四药联合模式（安罗替尼+贝莫苏拜单抗+依托泊苷+卡铂）进行临床探索的III期研究，而四药组的数据也给予了全球一点“小小的四药震撼”，中位OS达到了惊人的19.32个月，对比安慰剂+化疗组中位OS仅为11.89个月（HR 0.61；95%CI 0.46-0.79;P=0.0002），显著降低了39%的死亡风险。
此前，ES-SCLC每一个月的OS提升都非常艰难，从EC/EP化疗到免疫联合化疗，将中位OS从10个月左右提高至15个月，而靶免联合化疗的模式直接将中位OS提升至接近20个月，相较化疗方案几乎翻倍，是非常显著的突破。
生存获益取得如此巨大的提升，可能与抗血管生成药物对免疫微环境的重塑有关。此前有研究指出，免疫治疗在激活免疫细胞后，会导致大量的IFN-γ分泌，而IFN-γ则可以促进肿瘤血管正常化，从而再反向促进免疫细胞浸润肿瘤，改善肿瘤微环境，抗血管生成药物的加入可能进一步促进这一正向循环[15]。
当然，这也并不是绝对的，毕竟ETER701的抗血管+化疗队列数据还未公布，具体到底是免疫与抗血管相互促进，还是抗血管的加入起到了特别的抗肿瘤效果，我们拭目以待。可以确定的是，截止目前，靶免联合化疗的治疗模式已经是ES-SCLC一线治疗中的新高，为广大患者带来了新的治疗模式的选择。我们期待后续ETER701研究更多的成果公布。
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