近日，由中国医学科学院肿瘤医院李俏教授发起的一项艾立布林联合抗血管生成药物治疗HER2阴性转移性乳腺癌(MBC)的回顾性多中心研究结果发表在《Therapeutic Advances In Medical Oncology》(IF: 4.9)期刊上[1]。结果显示，艾立布林联合抗血管生成药物治疗HER2阴性转移性乳腺癌总人群客观缓解率(ORR)为34.1%，疾病控制率(DCR)为75.3%，总人群中位无进展生存期(mPFS)为6.0个月，中位总生存期(mOS)数据尚未成熟；1-2线及≥3线治疗的患者mPFS分别为7.7和4.3个月（p=0.003）；与≥3线治疗相比，接受1-2线治疗的三阴性乳腺癌(TNBC)患者显示出明显更长的PFS(6.5个月 vs 2.0个月，p=0.021)。整体安全性可控。研究提示艾立布林联合抗血管生成药物是治疗HER2阴性MBC的潜在治疗方法。
研究背景
随着精准医疗时代的到来，诸多靶向、免疫治疗药物应运而生，进一步提高了晚期乳腺癌(ABC)患者的生存获益，但化疗仍然是乳腺癌治疗的基石。艾立布林作为新一代非紫杉烷类微管蛋白抑制剂，不仅能抑制微管生长，还能阻断有丝分裂纺锤体的形成，诱导细胞周期G2/M期阻滞和肿瘤细胞凋亡[2]。此外，还可以重塑血管，增强抗肿瘤药物灌注，逆转上皮－间质转化，延缓肿瘤转移[3]。
III 期EMBRACE研究(305研究)结果显示[4]，与医生选择的治疗方案相比，艾立布林可显著延长既往接受2-5线治疗的MBC患者OS (13.1个月 vs 10.6个月)，艾立布林组ORR(12% vs 5%，p=0.005)也得到显著改善。一项评估艾立布林用于局部复发或 MBC患者疗效和安全性的 III 期 304研究结果显示[5]，相比长春瑞滨，艾立布林可显著延长既往接受2种化疗方案(包括蒽环类药物和紫杉烷类药物)的MBC患者PFS(风险比[HR]: 0.80, 95%CI: 0.65-0.98, p=0.036)，ORR (30.7% vs 16.9%)、临床获益率(CBR，38.6% vs 23.3%)和DCR (49.2% vs 33.1%）亦显著提高。基于此，艾立布林于2019年获中国国家药品监督管理局批准用于治疗既往接受过至少两种化疗方案(包括蒽环类和紫杉类)治疗的局部复发或转移性乳腺癌患者。
血管生成在乳腺癌肿瘤生长和转移中发挥重要作用。一项前瞻性、开放标签、单臂、多中心 II 期研究显示[6]，艾立布林联合贝伐珠单抗一线治疗人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性 MBC 具有显著 PFS和OS获益，其中 1年 PFS 率为 32%(95%CI: 20-43)，ORR 为 47%(95%CI: 34-60)，mPFS 为 8.3 个月(95%CI: 7.0-9.6)，中位OS达到28.3个月(95%CI: 22.8-33.9)，3/4 级不良事件(AE)发生率亦较低。Empathy研究显示，艾立布林联合安罗替尼可显著改善晚期或转移性乳腺癌患者DCR(100% vs 66.7%, p=0.007)和PFS(9.7 个月 vs 3.7 个月; HR: 0.20, 95%CI: 0.04-0.91, p=0.04) [7]。另外，有II 期研究显示，卡瑞利珠单抗联合艾立布林和阿帕替尼治疗晚期 TNBC具有良好的安全性和有效性(mPFS=8.1 个月)[8]。鉴于艾立布林和抗血管生成药物可能具有协同作用，我们设计了该多中心研究，以评估艾立布林联合抗血管生成药物治疗中国 HER2 阴性 MBC 患者的有效性和安全性。
研究设计
该研究是一项多中心回顾性研究，对2020年10月至2023年4月期间确诊为MBC并接受艾立布林联合抗血管生成药物治疗的患者进行筛选。入组标准为：年龄⩾18周岁；至少接受一周期艾立布林联合抗血管生存药物治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性等其他因素；临床病理和实验室检查数据可用；疗效评估和生存数据可用。排除标准为：既往临床病理不足；艾立布林联合抗血管生成药物治疗不足一周期；男性患者；HER2阳性患者。
图1. 研究设计
研究结果
研究共纳入85位HER2阴性MBC患者，其中1-2线治疗患者41位(48.2%)，≥3线治疗患者44位(51.8%)。艾立布林联合贝伐珠单抗治疗组患者64位，艾立布林联合TKIs组21位(安罗替尼: 16，阿帕替尼: 5)。
安全数据
艾立布林联合抗血管生成药物治疗所致的不良反应，大多为1-2级(疲劳、胃肠道反应和血液学毒性)。血液学毒性[白细胞减少(25.9%)和中性粒细胞减少(28.2%)]是最常见的3级AE，但在1-2线治疗和≥3线治疗之间，血液学毒性没有统计学差异。在恶心/呕吐(36.6% vs 65.9%, p=0.007)、丙氨酸转氨酶升高(2.4% vs 25.0%, p=0.003)和天冬氨酸转氨酶升高(7.3% vs 29.6%, p=0.009)方面，1-2线组与≥3线组之间存在显著差异。
表1. 不良事件概况
疗效数据
截至数据截止日期(2023年4月)，85例可评估患者中，29例(34.1%)患者获得部分缓解(PR)，35例(41.2%)患者疾病稳定(SD)，21例(24.7%)患者出现疾病进展(PD)。ORR为34.1% (29/85)，DCR为75.3%(64/85)。总人群mPFS为6.0个月(95%CI: 4.3-7.7)。OS数据尚未成熟。
表2. 疗效评估
图2. 艾日布林联合抗血管生成药物治疗患者PFS(a)和OS(b)
亚组分析显示，1-2线治疗患者mPFS为7.7个月，≥3线 mPFS为4.3个月(p=0.003)；OS结果尚不成熟(图3)。进一步分析显示，HR+/HER2− 和 TNBC 患者 mPFS 分别为 7.0 个月和 5.0 个月(p=0.612)。
图3. 1-2线治疗和≥3线治疗患者PFS(a)和OS(b)
在治疗方案方面，75.3%患者使用艾立布林联合贝伐珠单抗。艾立布林联合TKIs组与艾立布林联合贝伐珠单抗组患者PFS分别为7.0 个月和5.0个月，无显著统计学差异。对TNBC患者进行二次分析发现，与≥3线治疗患者相比，接受1-2线治疗的TNBC患者PFS显著延长(6.5 个月 vs 2.0 个月, p=0.021)。
图4. 联合贝伐珠单抗、TKI治疗患者PFS(a)；1-2线、≥3线治疗TNBC患者PFS(b)
总结
该研究结果提示，艾立布林联合抗血管生成药物治疗HER2阴性MBC具有良好的临床疗效和可耐受的安全性。该联合方案为 HER2 阴性 MBC 患者提供了新的治疗选择，尤其是1-2线治疗。
研究者简介
副主任医师 硕导
中国医学科学院肿瘤医院 内科
中国研究型医院学会乳腺专业委员会青委副主委
北京健康促进会乳腺癌防治专家委员会主任委员
北京乳腺病防治学会青年学术委员会副主委
北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治专委会常委兼青委主委
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会常委
北京乳腺病防治学会内科专委会委员
全国卫生产业企业管理协会慢病防治分会理事
JCO中文版、《中华乳腺病杂志（电子版）》、《临床与病理杂志》中青年编委、《中国医学前沿杂志》等审稿专家。
排版编辑：Jessica
1. Jiang M, Shao B, Wan D, Liu J, He M, Chai Y, Sang D, Wang J, Ma F, Fan Y, Yuan P, Xu B, Li Q. Eribulin combined with antiangiogenic agents in women with HER2-negative metastatic breast cancer: a retrospective multicenter study. Ther Adv Med Oncol. 2023 Oct 11;15:17588359231204856.
2. Dybdal-Hargreaves NF, Risinger AL, Mooberry SL. Eribulin mesylate: mechanism of action of a unique microtubule-targeting agent. Clin Cancer Res 2015; 21: 2445–2452.
3. Cortes J, Schöffski P, Littlefield BA. Multiple modes of action of eribulin mesylate: emerging data and clinical implications. Cancer Treat Rev 2018; 70: 190–198.
4. Cortes J, O’Shaughnessy J, Loesch D, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician’s choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 2011; 377: 914–923.
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苏公网安备32059002004080号
