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【ASH · 氟获新声】陈春燕教授：氟马替尼可作CML-CP一线/转换治疗优选，及时转换治疗可带来更大获益

2023年11月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年12月9日至12日，第65届美国血液学会（ASH）年会将于美国加利福尼亚州圣地亚哥盛大召开。本次会议接收了多项中国研究者发起的最新研究成果，其中，由山东大学齐鲁医院陈春燕教授牵头开展的一项单中心回顾性研究分析了二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）氟马替尼在一线和转换治疗中治疗慢性期慢性髓性白血病（CML-CP）的疗效和安全性，为CML-CP的TKI治疗提供了重要的循证医学证据。【肿瘤资讯】特邀山东大学齐鲁医院陈春燕教授进行采访，分享该研究数据及其临床意义。

摘要号：6378

氟马替尼治疗CML患者的真实世界疗效和安全性：一项回顾性研究

Real-World Safety and Clinical Response of Flumatinib in the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia: A Retrospective Study

第一/通讯作者：陈春燕教授，山东大学齐鲁医院

点击观看陈春燕教授完整采访视频

专家简介

陈春燕

教授

山东大学齐鲁医院血液科主任医师，教授，博士生导师，医学博士
山东省研究型医院协会血液病学分会主任委员
山东省临床肿瘤学会抗白血病专家委员会主任委员
中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会MDS和MPN工作组委员
中国女医师协会MDS/MPN学组常委
中国系统性肥大细胞增多症多中心协作组副组长
山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会MPN学组组长
山东中西医结合委员会血液病分会副主任委员
山东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
山东生物医学工程学会干细胞与再生医学专业委员会副主任委员
山东省卫生系统中青年重点科技人才
主持5项白血病领域的国家自然科学基金面上项目及多项省部级科研项目

TKI已成CML治疗标准方案，本次研究希望为国内创新二代TKI氟马替尼提供更多循证

陈春燕教授：慢性髓性白血病（CML）的发病是由于t（9；22）染色体易位产生费城染色体，形成BCR-ABL融合基因，表达具有高度酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白，因此靶向抑制酪氨酸激酶活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可以产生很好的疗效，这也是目前慢性期慢性髓性白血病（CML-CP）的一线治疗方案。一代TKI伊马替尼是全球首个分子靶向治疗药物，自2004年进入国内，一直是CML-CP的一线治疗选择。之后，又出现了二代TKI尼洛替尼、达沙替尼和氟马替尼。目前，二代TKI也已经获批适用于CML-CP的一线治疗。

对TKI产生耐药是治疗失败的主要原因。目前认为BCR-ABL激酶区突变是TKI药物获得性耐药的常见原因，此时应根据突变类型选择合适的二代或三代TKI。此外，如果患者治疗期间无法耐受正在使用的TKI或疗效不佳，也应转换至其他TKI进行治疗。

此前，在一线治疗和转换治疗中，我国自主研发的二代TKI氟马替尼的疗效、安全性循证医学证据有限。因此，我们希望通过真实世界数据对比不同TKI治疗的疗效和安全性，为TKI的临床选择提供指导。

表1. 一线接受伊马替尼、氟马替尼治疗患者的基线状态对比

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一线治疗中，与伊马替尼相比，氟马替尼在各个关键时间点的早期分子学反应（EMR）、主要分子学反应（MMR）和深度分子学反应（DMR）达成率均明显增高。安全性方面，氟马替尼治疗组 vs 伊马替尼治疗组的事件发生率显著更低（39.1% vs. 83.6%），并且换药率也更低(31.5% vs. 90.2%)，当然，伊马替尼组中位随访时间更长，这也会影响到事件的发生率和换药率。氟马替尼组的总生存率（OS：100% vs. 94.6%）及无进展生存率（PFS：100% vs. 79.3%）更高，但两组间并无统计学差异（P=0.52，P=0.08）。

表2. 一线接受伊马替尼、氟马替尼治疗疗效对比

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后线治疗中，总计58例接受患者在后线应用氟马替尼治疗，转换为氟马替尼治疗的原因包括治疗失败（n=24）、治疗不耐受（n=24）或追求更好的分子学应答（n=10）。其中，早期转换组（即转换时间≤12个月）18例患者，晚期转换组40例患者。接受后线氟马替尼治疗的患者在转换氟马替尼治疗后，3个月BCR-ABL IS≤10%的比例为72.2%，MMR率37.0%，DMR率22.2%；6个月，MMR率56.8%，DMR率 34.1%；12个月，MMR率 71.9%，DMR率53.1%。早期转换组12个月时的分子学应答率高于晚期转换组，但并表现出明显的统计学差异。

表3. 后线接受氟马替尼治疗的早期转换组、晚期转换组疗效对比

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数据截止于2023年5月（中位随访19.5个月），所有58例患者的OS率、PFS率及无事件生存（EFS）率分别为94.8%、91.4%和67.2%。其中，早期转换组18例患者全部存活，未出现疾病进展，其中5例患者发生事件，包括3例治疗失败，2例不耐受。而晚期转换组的40例患者中，3例患者死亡，5例患者疾病进展，14例患者发生事件（包括11例治疗失败与3例不耐受）。早期转换组OS率、PFS率及EFS率均高于晚期转换组，但仍未观察到统计学差异。

安全性方面，伊马替尼治疗中常见的非血液学不良反应主要为皮疹、肢体疼痛不适、胃肠道不良反应、乏力、水肿和乳酸脱氢酶水平升高。氟马替尼常见的非血液学不良反应为肢体疼痛不适、胃肠道反应和转氨酶升高，其中腹泻和转氨酶升高较伊马替尼治疗组更为常见，水肿发生率则低于伊马替尼。氟马替尼和伊马替尼的非血液学不良反应多数可耐受，3/4级不良反应主要为血液学不良反应，以血小板减少更为常见。

表4. 伊马替尼、氟马替尼治疗安全性对比

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氟马替尼可作一线&转换治疗优选，疗效不佳患者应尽早转换

陈春燕教授：研究显示，在一线治疗中，氟马替尼在各个里程碑时间点的EMR率、MMR率及DMR率均较伊马替尼明显增高，显示出更好的分子学缓解。氟马替尼治疗组比伊马替尼治疗组的事件发生率更低，换药率更低。该研究中，氟马替尼治疗组的OS及PFS均较伊马替尼治疗组更高，虽然未获得统计学差异，但这可能与研究样本量较小有关。

在后线治疗中，早期转换组患者12月的分子学反应应答率更高，生存结局更好，这表明如果想要获得更好的分子学反应，或者伊马替尼治疗失败，或者患者无法耐受TKI毒性时，建议尽早转换成氟马替尼治疗。结合相关疗效和安全数据，氟马替尼无论在一线治疗还是转换治疗中都是较为理想的TKI选择，在分子学反应、生存获益、安全性等方面均展现出一定的应用优势。对于需要转换TKI的患者，研究显示应尽早转换，从而为患者带来更深层的获益。

TKI耐药机制需进一步深入探索，二代TKI为追求TFR的优选

陈春燕教授：对于CML治疗，我认为目前仍存在两方面的问题有待探索。首先是TKI的耐药问题。目前虽然已知大多数TKI耐药是由于BCR-ABL激酶区突变引起，应采取可以覆盖突变类型的TKI来进行治疗，但仍有一些突变因素值得进一步探讨。

其次是TKI停药问题，即无治疗缓解（TFR）。越来越多的患者开始追求TFR，但如何让患者尽快达到深度分子学反应，迈过停药门槛呢？既往研究显示二代TKI较一代TKI在这一方面存在优势，因此对于有停药需求的患者，建议选二代TKI作为一线治疗药物。

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-Tracy