非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）约占膀胱癌的75%，其标准治疗方案为经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）+术后膀胱灌注，其中高危NMIBC患者首选卡介苗（BCG）灌注[1,2]。对于接受BCG充分治疗后出现高级别肿瘤复发的极高危NMIBC患者，根治性膀胱切除术是标准治疗，但是许多患者不适合或拒绝根治性膀胱切除术[1,3]，需要探索有效的保膀胱治疗方案。南京鼓楼医院张顺教授分享1例HER-2阳性BCG难治性极高危NMIBC伴原位癌病例，患者既往经多次TURBT术和充分BCG治疗，以及免疫联合化疗保膀胱治疗后复发，采用抗HER-2抗体偶联药物（ADC）联合PD-1单抗保膀胱治疗达到临床完全缓解（cCR），目前使用该联合方案维持治疗中。【肿瘤资讯】现将该病例诊疗过程整理如下，并特邀南京鼓楼医院张士伟教授进行点评，以飨读者。
病例介绍
南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科
中国医师协会泌尿外科医师分会转化协作组委员
中国老年学和老年医学学会青年委员
擅长泌尿系统肿瘤化疗、免疫、靶向治疗及全程规范化管理
负责泌尿外科40余项临床试验研究
熟悉各类国际前沿新药最新进展
基本情况
患者，男性，57岁。
主诉：因“发现膀胱占位6天”于2023年3月28日入院。
既往诊疗经过
2020.11 确诊膀胱癌，行TURBT术，病理示：低级别尿路上皮癌，NMIBC。术后行吉西他滨膀胱灌注。
2021.1 复查膀胱镜见占位，第二次行TURBT术，病理示：钙化，未见肿瘤。术后维持吉西他滨膀胱灌注。
2021.4 复查膀胱镜见占位，第三次行TURBT术，病理示：高级别尿路上皮癌，NMIBC。术后行BCG膀胱灌注。
2021.8 复查膀胱镜见占位，第四次行TURBT术，病理示：膀胱炎症。术后维持BCG膀胱灌注。
2022.3 复查膀胱镜见多发占位，第五次行TURBT术，病理示：多发、高级别尿路上皮癌。考虑到患者接受BCG充分治疗后6个月内复发高级别，为BCG难治性、极高危NMIBC。患者拒绝根治性膀胱切除，强烈要求保膀胱。
2022.4 开始给予GC化疗（顺铂 70mg/m2 D1+吉西他滨1000mg/m2 D1、D8，q3w ）x 4周期+替雷利珠单抗（200mg，q3w）维持治疗。随访至2023-02未见复发。
本次诊疗经过
2023.3.22 我院门诊复查膀胱镜示：右侧壁及颈口粘膜毛糙，考虑占位（图1）。病理活检示：（右侧壁及颈口粘膜组织）慢性炎伴尿路上皮异型增生。
图1 2023年3月膀胱镜
2023.3.28 入院完善CTU及尿脱落细胞等检查，CTU示：右侧输尿管末端及膀胱右后壁轻度增厚（图2）。尿液涂片示：查见非典型尿路上皮细胞。
图2 2023年3月CTU
2023.3.31 第六次行TURBT术，术后病理示：（膀胱右侧壁异常粘膜）慢性炎，局灶尿路上皮异型增生；（膀胱前壁异常粘膜）慢性炎，局灶示尿路上皮原位癌；（膀胱粘膜随机活检）慢性炎，局灶尿路上皮异型增生。免疫组化：原位癌表达HER-2(4B5)（2+）。对于BCG难治性的患者，保膀胱是次选治疗方案，但是患者强烈要求保膀胱，考虑到患者HER-2（2+），决定给予维迪西妥单抗联合PD-1单抗治疗。
2023.4.14 给予维迪西妥单抗（2mg/kg q2w）+特瑞普利单抗（3mg/kg q2w）治疗。首次用药期间及用药后无特殊不适。
2023.5.5 患者出现畏寒发热，胸部CT示：病毒性肺炎改变。结合临床表现及相关检查，考虑新冠病毒感染，进行新冠病毒核酸检测，结果呈阳性，给予对症支持治疗，并推迟抗肿瘤治疗。
2023.6.26 完成第4周期治疗，期间无特殊不适主诉。不良反应表现为低钠血症（CTCAE 1级），未发现周围神经毒性、骨髓抑制、肝功能异常、胃肠道损伤等不良反应。
2023.6.26 复查胸腹部CT示：未见明确肿瘤复发证据（图3）。
图3 2023年6月胸腹部CT
2023.6.28 膀胱镜示：右侧壁手术瘢痕旁增厚毛糙粘膜（图4）。病理示：低级别乳头状尿路上皮癌，未见明确间质浸润。
图4 2023年6月膀胱镜
2023.7.13 第七次行TURBT术，术后病理示：粘膜组织慢性炎伴尿路上皮异型增生，未见明确间质浸润。评效：cCR。
病例点评
南京鼓楼医院大外科行政副主任
江苏省中西医结合学会泌尿外科专业委员会副主任委员
江苏省医学会泌尿外科学分会委员
专业方向为尿路上皮癌（膀胱癌、肾盂及输尿管癌）的诊断和治疗，擅长泌尿系统的机器人腹腔镜、传统腹腔镜、腔内手术的微创治疗等。在省内率先开展了机器人辅助腹腔镜保留功能膀胱癌根治性切除+全腔镜下原位新膀胱手术，大大的提高了膀胱全切术后病人的生活质量。目前个人完成机器人辅助腹腔镜下膀胱全切+全腔镜下尿流改道、半尿路切除术、肾肿瘤剜除、前列腺癌根治手术等四级手术1000余例。
该患者是一例BCG难治性、极高危NMIBC伴原位癌患者，HER2 免疫组化 2+。经过五次TURBT术和充分BCG治疗以及免疫联合化疗进展后，患者仍然保膀胱意愿强烈，第六次TURBT术后采用维迪西妥单抗联合PD-1单抗治疗，4个周期后病理提示低级别乳头状尿路上皮癌，治疗5个周期后第七次行TURBT术，术后病理未见肿瘤，达到cCR。目前患者接受维迪西妥单抗联合PD-1单抗维持治疗中。保膀胱治疗过程中未出现严重不良反应，安全性良好。
《中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识》推荐，对于TURBT术后BCG灌注失败的高危NMIBC患者，应根据患者个体情况考虑根治性膀胱切除术或者保膀胱治疗，如果患者不适合或拒绝根治性膀胱切除术，可以选择保膀胱治疗，保膀胱综合治疗方案主要包括最大化TURBT + 膀胱灌注或PD-1/PD-L1单抗治疗[3]。近年来，ADC药物在膀胱癌治疗中突飞猛进，我国自主研发的抗HER-2 ADC药物维迪西妥单抗在HER-2阳性（IHC 2+或3+）晚期尿路上皮癌中展现了出色疗效和良好安全性[4]，成为国内唯一获批尿路上皮癌适应证并进入医保的ADC药物。而且维迪西妥单抗与PD-1单抗具有协同效应，在探索其联合PD-1单抗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的安全性和活性的RC48-C014研究[5]中，所有患者确认的客观缓解率（ORR）为73.2%。亚组分析显示，维迪西妥单抗联合PD-1单抗一线治疗的ORR达到76.0%；HER-2 IHC 3+/2+的ORR高达83.3%。且联合治疗的安全性良好。基于该研究结果，维迪西妥单抗联合PD-1单抗被《中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌诊疗指南(2023)》[6]纳入一线治疗推荐，成为尿路上皮癌患者的又一重要治疗选择。
2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布的一项回顾性研究[7]评估了维迪西妥单抗±替雷利珠单抗治疗高危NMIBC的疗效和安全性。研究纳入了19例患者，中位年龄为69岁（范围：58至81岁）。7例（36.8%）接受维迪西妥单抗单药治疗；12例（63.2%）接受维迪西妥单抗+替雷利珠治疗。主要评估指标包括ORR、缓解持续时间（DOR）、无膀胱切除生存期（CFS）和无事件生存期（EFS）。研究结果显示，总体ORR为78.9%，其中完全缓解（CR）率为73.7%。12个月DOR率为61.9%，12个月CFS率为84.2%，12个月EFS率为75.8%。亚组分析显示，HER-2 IHC 3+人群的ORR为85.7%（12/14），HER-2 IHC 2+人群的ORR为60%（3/5），PD-1治疗失败的ORR为60%（3/5，其中2例CR）。安全性可控。该研究结果表明，维迪西妥单抗单药或联合替雷利珠单抗治疗NMIBC均有良好的疗效，总体有效率高，安全性好，提示维迪西妥单抗单药或联合替雷利珠单抗可能是治疗NMIBC的成功策略。期待未来开展更多研究以证实这一结果，为高危NMIBC患者带来更好的保膀胱治疗方案。
[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 膀胱癌诊疗指南（2022年版）.
[2] 中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组.非肌层浸润性膀胱癌膀胱灌注治疗专家共识(2021版)[J].中华肿瘤杂志, 2021, 43(10):1027-1033.
[3] 中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组.中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识[J].中华肿瘤杂志, 2022, 44(3):209-218.
[4] Sheng XN, et al. 2022 ASCO, Abstract 4520.
[5] Sheng XN, et al. 2023 ASCO, Abstract 4566.
[6] 中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌诊疗指南(2023).
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