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Ann Oncol | SUMMIT研究为CDK4/6抑制剂耐药的HR+、HER2突变MBC患者提供新治疗方案

2023年11月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年8月17日，《Annals of Oncology》在线发表了SUMMIT试验的研究结果和生物标志物分析，其为CDK4/6抑制剂进展后的HR+、HER2突变的转移性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。目前，基于SUMMIT研究结果，奈拉替尼+氟维司群+曲妥珠单抗的联合治疗方案已被纳入国家综合癌症网络治疗指南（NCCN）。本期内容将为大家详细介绍SUMMIT研究的结果和临床意义。

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研究背景

人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌的重要驱动蛋白，可通过激活与HER蛋白家族成员形成同源或者异源二聚体，激活胞内段酪氨酸激酶活性，进而激活下游包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K)-AKT等通路，从而驱动乳腺癌生长。因此，HER2过表达的乳腺癌患者预后往往更差，需要接受抗HER2治疗。

目前，针对HER2阳性（HER2+）乳腺癌患者，已有多种抗HER2治疗药物可供选择，但对于HER2阴性（HER2-）的乳腺癌患者，若出现HER2蛋白编码基因突变，是否也需要抗HER2治疗尚不清楚。既往研究显示，约2%的原发性HER2-乳腺癌和3%-5%的转移性HER2-乳腺癌患者存在HER2突变，其中雌激素受体阳性（ER+）的患者更易观察到HER2突变（8%）。此外，临床前研究显示，携带HER2突变的肿瘤细胞对于抗HER2药物敏感，尤其是不可逆的泛HER2抑制剂（如奈拉替尼和吡咯替尼）。考虑到ER信号通路和HER2信号通路之间存在交联作用，部分ER+乳腺癌患者对内分泌治疗耐药可能是因为HER2突变引起的。因此，对于ER+、HER2突变转移性乳腺癌而言，有必要探索内分泌联合抗HER2治疗方案。

研究设计

奈拉替尼是一种口服、不可逆、泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对HER2突变肿瘤患者具有临床前和临床活性。SUMMIT篮子研究评估了以奈拉替尼为基础的治疗方案用于HR+、HER2突变转移性乳腺癌患者的疗效。在初期结果中，HR+、HER2突变转移性乳腺癌患者接受奈拉替尼单药治疗的客观缓解率（ORR）为17%，无进展生存期（PFS）为3.6个月，随后该队列进一步评估了奈拉替尼联合氟维司群（n=39）的疗效，联合治疗的ORR可达30%，PFS延长至5.4个月。此外，基于HER2信号传导增强与HER2激活改变相关，提示需要联合HER2靶向治疗，以更全面抑制HER2信号通路，最大化治疗反应。并且HER2突变癌症模型中，奈拉替尼联合曲妥珠单抗比单独使用任一药物更能抑制肿瘤生长和HER2信号传导。因此，研究者假设奈拉替尼联合氟维司群和曲妥珠单抗的三联方案可以提高HR+、HER2突变转移性乳腺癌的临床获益。为此，这项全球多中心、开放标签、多队列、II期的SUMMIT研究中，招募了既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR+、HER2突变转移性乳腺癌患者，接受奈拉替尼+氟维司群+曲妥珠单抗治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回同意。其中，研究者还设计了一个小型亚队列，患者以1:1:1比例随机分配至单药氟维司群、氟维司群+曲妥珠单抗和奈拉替尼+氟维司群+曲妥珠单抗治疗，未接受奈拉替尼治疗方案的患者在疾病进展后可交叉至三药联合方案。

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图1.SUMMIT的研究设计

研究结果

共有71例既往接受CDK4/6抑制剂治疗的HR+、HER2突变转移性乳腺癌患者入组，并可评估其疗效。其中，21例患者以1：1：1比例被随机分配至3组方案的亚队列。57例接受奈拉替尼+氟维司群+曲妥珠单抗三药联合方案的患者中，50例患者来自非随机队列，7例来自于随机队列。

接受三药联合方案的HR+、HER2突变患者中，局部晚期/转移性情况下的中位治疗数为3，并且27例（47%）的患者为小叶乳腺癌，高于既往报道的10%-15%的小叶乳腺癌存在HER2突变。

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图2. 患者基线特征

有效性

结果显示，57例接受奈拉替尼+氟维司群+曲妥珠单抗三药联合方案的患者，研究者评估的ORR为39%，包括1例CR和21例PR，临床获益率（CBR：CR+PR+SD≥24周）为54%（31/57），中位反应持续时间（DOR）为14.4个月，中位PFS为8.3个月。

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图3 肿瘤较基线的最佳变化以及相应的组织学和中心生物标志物分析

随机队列中，7例接受三药联合方案的患者，ORR为29%（2/7）。在氟维司群单药组或氟维司群+曲妥珠单抗组均未观察到CR或PR。双药联合方案中，4例疾病进展后接受三药联合方案的患者，1例（25%）患者达到了PR；单药方案中，6例疾病进展后接受三药联合方案的患者，2例（33%）达到了PR。

在不同乳腺癌组织分型中，导管性和小叶性患者从三药联合治疗方案中获得了相似的获益。小叶MBC患者的ORR为41%（11/27），中位DOR为14.4个月， CBR为52%（14/27），中位PFS为8.3个月。导管MBC患者的ORR为39%（9/23），DOR为14.3个月，CBR为61%（14/23），中位PFS为8.3个月。

在不同HER2突变位点中，V777L HER2激酶结构域突变患者的ORR为63%（5/8）， L755S患者的ORR为24% （4/17），其他激酶结构域错义突变患者的ORR为33%（3/9）。

表1. 不同组织学分型和HER2突变位点患者接受三药联合方案的疗效

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安全性

在接受三药联合方案的患者中，93%（53/57）发生了任何级别的腹泻，53%（30/57）的患者发生3级腹泻。3级腹泻发生的时间通常更早（中位时间为8天），并且是短暂的（中位累积持续时间为4天）。在腹泻患者中，分别有27例和13例出现了中断剂量和减少剂量，仅有2例患者退出治疗。

生物标志物分析

在接受三药联合方案的患者，48例中心检测到HER2突变，ORR为42%，而6例中心未检测到HER2突变的患者，均未出现治疗应答。此外，HER2突变患者中，ERBB3和/或PIK3CA共突变与奈拉替尼和奈拉替尼联合氟维司群治疗的耐药有关；HER2 IHC或FISH状态似乎与三药联合方案的治疗反应无关：IHC 0/1+、2+或3+的患者的ORR分别为20% （2/10）、43% （9/21）和0%（0/1）。

小结

SUMMIT研究证明，在奈拉替尼单药治疗加入曲妥珠单抗可延长对HER3磷酸化的抑制。相比于接受奈拉替尼联合氟维司群的患者，奈拉替尼+氟维司群+曲妥珠单抗的三药联合方案，DOR、CBR和PFS的数值均更为优异。同时，针对CDK4/6抑制剂耐药的HR+、HER2突变的转移性乳腺癌患者，奈拉替尼是联合治疗方案中的关键组成部分，因为在氟维司群单药方案或氟维司群联合曲妥珠单抗治疗的随机队列患者中缺乏治疗应答，而患者疾病进展后接受三药联合方案可为部分患者实现疾病缓解。总之，SUMMMIT研究数据为CDK4/6抑制剂耐药后的HR+、HER2突变转移性乳腺癌患者提供了新的治疗选择，也支持未来在这部分患者进行进一步的以奈拉替尼为基础的联合治疗方案试验。

参考文献

Jhaveri K, et al. Ann Oncol. 2023 Oct;34(10):885-898.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Awa