由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了加利福利亚大学旧金山分校的Javid J. Moslehi教授在今年ASCO大会上所分享的免疫治疗的心脏毒性报告，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。
主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科
抗肿瘤治疗所致心脏损伤不容忽视
在本次分享中，将着重介绍由免疫治疗所引起的心肌炎，并以高层次的视角进行相关研究进展的解读。当前，肿瘤心脏病学正在以指数级发展，尽管肿瘤治疗方法的进步，让肿瘤患者存活更久，但其中不少治疗方法可能会给患者带来不良的心血管后遗症，例如心肌炎、高血压等，这给肿瘤患者的长期生存和生活质量带来严峻挑战。
抗肿瘤药物对于心脏的影响并非现在才发现，在传统抗肿瘤治疗时代，大家就已知蒽环类药物和放射治疗可能导致心脏损伤。20年前，随着曲妥珠单抗和VEGF抑制剂的出现，该问题亦愈发显现，而这些都是特定的治疗方法，问题的实质还隐藏在“冰山”之下（图1）。
图1: 抗肿瘤治疗所导致的心脏问题
目前，Javid J. Moslehi教授团队在进行抗体偶联药物的临床研究，并开展基础研究以探讨这些药物导致心脏毒性背后的机制，例如，在进行抗HER2治疗时所发生的心脏毒性，究竟是由抗HER2药物所致，还是由其他激酶引起的离靶效应所致。
如今，抗肿瘤治疗已进入免疫治疗时代，免疫治疗所致的心脏毒性也成为大家关注的问题。约在2015年，即有研究者发现了免疫检查点抑制剂（ICIs）可导致心肌炎的问题。在随后的数年中，通过不断的临床实践发现这种心肌炎是一种全新的临床综合征。当心脏受损时，心脏就难以进行泵血工作或难以正常进行传导，而ICIs所致的心脏损伤大部分是损毁传导系统，患者可能表现为心律失常或猝死。尽管ICIs所致心肌炎的发生率仅为1%，但是一旦发生约有50%的患者会出现死亡，因此这是一个非常严重的并发症。
ICIs所致心肌炎的初步机制已经明确
为了了解CTLA-4和PD-1信号通路对于心脏的影响，Javid J. Moslehi教授团队开发了相关的小鼠模型，并使用CTLA-4单抗和PD-1单抗进行治疗。这些小鼠均缺乏足够的CTLA-4和PD-1表达，而半数的小鼠在刚与父母分离时就出现了死亡，其中雌性小鼠更为常见。在临床中，患者出现胸痛伴肌钙蛋白升高，并不代表一定出现了心脏损伤，也可能是其他疾病所致。Javid J. Moslehi教授团队正在研究在临床前模型和患者中使用免疫PET示踪剂以便更好的进行心肌炎监测。
在大家的合作之下，我们现在已经初步了解为何雌性小鼠更容易受到心肌炎的影响。众所周知，不论是小鼠模型还是患者中，心肌炎发生的性别差异非常明显。Javid J. Moslehi教授团队通过与Kory Lavine教授和Wash U教授合作，已经定义了有助于T细胞的巨噬细胞群，这项工作的结果将很快就会发表。最后，在与Dana-Farber的长期合作下，Javid J. Moslehi教授团队正在研究心肌细胞的死亡机制。
总之，这些小鼠模型都非常好，对于我们了解ICIs所致心肌炎的生物学机制非常重要。现在的研究已经证实，CTLA-4信号传导对于心肌炎的发生发展至关重要，如果能予以Abatacept或CTLA-4抗原，则可以减轻小鼠的心肌炎（图2）。
图2:Abatacept对于严重 ICI所致心肌炎的影响
Abatacept或成为ICIs所致心肌炎的解决办法
法国的Joe-Elie Salem是Javid J. Moslehi教授在范德比尔特大学的前同事。他治疗的第一位患者是一位44岁的女性，在接受PD-1单抗治疗后出现严重的心肌炎和肌炎，对包括激素和丙种球蛋白在内的所有治疗均无反应，但在接受了5次Abatacept治疗后其好转并出院了，该个案在2019年被发表于《新英格兰医学杂志》。
基于该情况，诸多研究者想要进一步认识Abatacept，目前亦有研究组正在进行相关研究，但个人认为太过仓促。虽然，我们已经了解了Abatacept在心脏中的生物学效应，但我们并不知道Abatacept治疗的剂量。尽管，目前Abatacept已获批类风湿性关节炎的适应症，剂量为10mg／kg，但该数值是基于对CD80/CD86比率的评估。CD80/CD86也是Abatacept的治疗靶点。个人认为这个治疗剂量并不适合该适应症，我们正在进行更多的工作，以了解最佳治疗剂量。
在治疗时我们面临的另一个挑战是Abatacept的起效时间较长，在此我们不会过多的讨论这个问题，个人建议是添加另一种更为速效的免疫抑制剂。当然，我们尚难以确定究竟哪些患者应该接受治疗，例如，究竟是接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗之后出现肌钙蛋白升高的患者？或是在治疗患者方面需要满足哪些临床需求？这些都尚待定义。个人认为其中的一个挑战是对于患有心肌炎的患者，尚难以确定哪些是高风险的患者，以至需要这些非常先进的治疗。
此外，还有一个未知因素是Abatacept对于肿瘤都有哪些作用？当前Javid J. Moslehi教授正在尝试用小鼠模型解释这个问题。
总之，当前已有数据表明，一个短效的免疫抑制剂JAK1/2抑制剂是潜在的候选药物，该药物不仅具有可及性，且在联合使用Abatacept和JAK1/2抑制剂时，可以起到治疗作用。
乔·艾利·萨勒姆在Cancer Discovery上发表了Javid J. Moslehi教授与之合作的早期研究结果（图3）。在最初接受治疗的10例患者中，死亡率为60%，值得一提的是，大多数情况的毒性表现为肌肉毒性，患者可能患有膈肌炎，使我们认识到必须添加鲁索利替尼。在进行治疗时，需要测量每个患者的CD80/CD86以确定治疗剂量。在该份报告中，这些患者的死亡率降至3%。该研究推动了ICIs所致心肌炎治疗领域的发展。当前，已经有80例患者接受了这种药物组合治疗，而且似乎非常有效。
图3: 鲁索利替尼联合Abatacept的治疗探索
ICIs所致心肌炎，尚存未被解答的临床问题
当前，Javid J. Moslehi教授团队已经搜集了近1000例接受PD-1单抗治疗的心肌炎患者资料，未来想要探索的问题包括：其一，对于出现胸痛症状的患者，我们应采取什么措施？其二，是否需要进行监测？肿瘤医生在为患者进行ICIs治疗时，是否应该进行肌钙蛋白、ALT等的检测？
总之，ICIs所致的心肌炎是临床不容忽视的问题，我们应尽力让患者在治疗后存活。Doug Johnson告诉Javid J. Moslehi教授，约50%的患者接受了CTLA-4单抗和PD-1单抗的联合治疗，我们还必须了解LAG-3／PD-1的组合是什么？这些药物是如何产生长期的后遗症也值得探讨。想让一个肿瘤患者存活下来，需要进行诸多的考虑。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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