前列腺癌是男性癌症相关死亡的主要原因之一，随着近年来前列腺癌发病逐渐走高，临床实践中应对前列腺癌予以更多关注。对于激素依赖性前列腺癌，雄激素剥除治疗 (ADT) 是各阶段疾病治疗中不可缺少的重要手段，其中，针对促性腺激素释放激素（GnRH）受体这一靶点，激动剂及拮抗剂两类药物都在临床实践中取得广泛应用。地加瑞克是临床常用的GnRH拮抗剂，可竞争性地结合垂体促性腺激素释放激素，从而快速减少促性腺激素、促黄体激素、 促卵泡激素的释放，并抑制睾丸分泌睾酮。本次广西医科大学第一附属医院付伟金教授分享6例使用地加瑞克的前列腺癌病例，深入探索其在前列腺癌不同患者分层中的应用，并邀请中国人民解放军西部战区总医院王亮教授与四川大学华西医院刘继彦教授进行点评。
病例分享专家简介
美国德克萨斯大学访问学者
中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会术后快速康复学部委员
中国性医学会泌尿外科分会委员
中国性医学会前列腺分会委员
广西医师协会泌尿外科医师分会常务委员
广西医师协会泌尿外科医师分会肾癌协作组副组长
广西医学会泌尿外科分会委员
广西抗癌协会青年委员
广西医师协会临床精准医疗专业委员会委员
SCI收录杂志《Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surgery》、《Archivos Españoles de Urología 》审稿专家
《实用医学杂志》、《广东医学》、《山东医药》、《微创泌尿外科杂志》等杂志审稿专家
《泌尿外科杂志》、《右江医学》、《微创医学》等杂志编委
以第一作者或通讯作者身份在国内外期刊发表论文74篇，以第一完成人获得国家新型发明专利4项
病例讲解
点击观看付伟金教授完整采访视频
病例1
基本信息：
男，79岁，主诉因“排尿困难伴全身骨骼疼痛6月；外院留置尿管1月，无法行走”入院。
相关检查：
总前列腺特异性抗原（T-PSA）：3613.23 ng/ml
游离前列腺特异性抗原（F-PSA）：104.19 ng/ml
骨ECT：全身骨像完整、显影清晰。中轴骨、各肋骨、骨盆及四肢骨近端普遍表现为对称性过度浓聚，显影异常清晰，四肢骨远端、软组织显影明显减淡，另颅面骨多处、两侧肱骨、两侧股骨见散在的小片状显像剂异常浓聚影。提示全身多处骨转移。
CT（肾、输尿管、膀胱）平扫：扫描所见椎体及骨盆诸组成骨可见散在斑点状致密灶，考虑成骨性转移。
B超引导下经直肠前列腺穿刺活检：12针均为阳性，Gleason评分8分
临床诊断：高危、高瘤负荷前列腺癌（T4N1M2）
治疗经过：
考虑患者年龄较大，高危、高瘤负荷，不适宜接受根治性切除术。予以地加瑞克（240mg首剂量，第2个月起80mg，皮下注射）+ 恩扎卢胺（160mg，po qd）治疗。
疗效评估：
治疗4周后：患者可下床行走，全身骨骼疼痛减轻；
治疗6周后：患者拔除尿管后可自行排尿。T-PSA：33.79ng/ml，F-PSA：1.07ng/ml，睾酮0.07ng/ml
治疗18周后：T-PSA：0.19ng/ml，F-PSA：0.04ng/ml，睾酮 0.01ng/ml。
病例2
基本信息：
男，71岁，主诉因“排尿困难伴全身骨骼疼痛6月”入院。
相关检查：
T-PSA：390.21 ng/ml
F-PSA：＞30ng/ml
骨ECT：第2胸椎、第8胸椎、右侧第8后肋、左侧第9腋肋、左侧第9后肋见点片状显像剂异常浓聚影。
泌尿系CT平扫+增强（肾、输尿管、膀胱）：前列腺占位，考虑前列腺癌累及膀胱后壁、左侧输尿管下段、两侧精囊，并盆腔及腹主动脉旁淋巴结转移，继发左肾积水、左肾灌注减弱。
B超引导下经直肠前列腺穿刺活检：9针均为阳性，Gleason评分9分，ISUP5级。
临床诊断：高危、高瘤负荷前列腺癌（T4N2M2）
治疗经过：
患者不符合根治性切除术指征，2023-5起予以地加瑞克（240mg首剂量，第2个月起80mg，皮下注射）+ 阿帕他胺（240mg,po qd）治疗。
疗效评估：
2023-7 复查：T-PSA：11.2ng/ml，睾酮 0.1ng/ml.
病例1
基本信息：
男，58岁，2023-4-26主诉因“PSA升高2年”入院。
此前外院B超引导下经会阴前列腺穿刺活检病理示前列腺腺泡细胞癌，Gleason（5+3）。
外院T-PSA：79.67ng/ml
图1. 患者外院病理
相关检查：
泌尿系CT平扫+增强（肾、输尿管、膀胱）：前列腺占位，考虑肿瘤性病变，不除外累及直肠。
骨ECT：左侧上牙槽骨见片状显像剂异常浓聚影。
T-PSA：81.14 ng/ml
临床诊断：局限性极高危前列腺癌（T4N0M0）
治疗经过：
2023-6 行经腹入路腹腔镜根治性前列腺切除术，术后病理如下图所示：
图2. 患者术后病理
术后病理：（前列腺肿物）前列腺腺泡腺癌，Gleason评分5+3=8分，分级分组4，肿瘤组织约占前列腺组织90%，可见多处神经束侵犯，未见脉管癌栓。前列腺局部基地切缘、局部尖端切缘及局部侧切缘均见癌组织残留。左、右侧输精管断端及左侧精囊腺均可见癌组织累及，右侧精囊腺内未见癌组织累及。
考虑患者切缘阴性，符合辅助治疗指标，行术后辅助治疗：地加瑞克（240mg首剂量，第2个月起80mg，皮下注射）+ 恩扎卢胺（160mg，po qd）治疗。
疗效评估：
2023-9 复查：T-PSA：0ng/ml，F-PSA：0ng/ml，睾酮 0.23ng/ml。
病例1
基本信息：
男，80岁，2023-6-21主诉因“进行性排尿困难2年，血尿3周余”入院。
此前外院经会阴穿刺活检是Gleason 3+4=7分，ISUP 2级。
相关检查：
T-PSA：20.39ng/ml
F-PSA：4.38ng/ml
MRI前列腺平扫+增强：左侧移行带异常信号，PI-RADS 4分；前列腺增生；左侧精囊腺积血，前列腺癌转移待除外。
临床诊断：局限性高危前列腺癌（T2aN0M0）
治疗经过：
考虑该患者年龄较大，不适宜接受根治性切除术，行地加瑞克（240mg首剂量，第2个月起80mg，皮下注射）+ 阿帕他胺（240mg，po qd）治疗。
疗效评估：
2023-8 复查：T-PSA：2.3ng/ml，睾酮 0.1ng/ml。
病例2
基本信息：
男，82岁，2023-6-19主诉因“体检发现PSA升高2周”入院。
相关检查：
T-PSA：17.32ng/ml
F-PSA：1.75ng/ml
B超引导下 经直肠前列腺穿刺活检：7/12阳性，Gleason评分4+4=8分，ISUP 4级
临床诊断：局限性高危前列腺癌（T2aN0M0）
治疗经过：
考虑该患者年龄较大，不适宜接受根治性切除术，符合内分泌治疗指征。行地加瑞克（240mg首剂量，第2个月起80mg，皮下注射）+ 阿帕他胺（240mg,po qd）治疗。
疗效评估：
2023-7 复查：T-PSA：1.2ng/ml，睾酮 0.2ng/ml.
病例1
基本信息：
男，60岁，2022-6-10主诉因“排尿不畅2年”入院。
相关检查：
T-PSA：192.01ng/ml
F-PSA：21.32ng/ml
DRE：前列腺两侧叶质地坚硬
MRI：前列腺癌并右侧精囊，右侧盆腔淋巴结及左侧髂骨转移
骨ECT：左侧髂骨转移
B超引导下经直肠前列腺穿刺活检：12针皆为阳性，Gleason评分5分，ISUP 5级。
临床诊断：局限性极高危前列腺癌（T3bN1M2）
治疗经过：
外院行药物去势+比卡鲁胺，治疗至2023-4，T-PSA复查130ng/ml，考虑PSA下降不明显，更换治疗方案行地加瑞克（240mg首剂量，第2个月起80mg，皮下注射）+ 恩扎卢胺（160mg,po qd）治疗。
疗效评估：
2023-6 复查：T-PSA：17.09ng/ml，F-PSA：0.76ng/ml，睾酮 0.2ng/ml.
Q1. 对于高危高瘤负荷的mHSPC患者，ADT可为患者带来哪些获益？
Q2. 您认为对于可根治性切除的前列腺癌，在哪些情况下不宜采取手术治疗？对于已经接受手术的患者，术后应如何避免复发/转移？
Q3. GnRH激动剂与GnRH拮抗剂在临床实践中应如何选择？各自有哪些优劣？
点评专家简历
成都市医学会泌尿外科专业委员会副主任委员
四川省医学会泌尿外科专业委员会副主任委员
四川省医学会泌尿外科专业委员会微创学组副组长
四川省医师协会泌尿外科专业委员会常务委员
中国医师协会中西医结合泌尿外科专委会常务委员
中国医师协会整合医学分会泌尿外科分会委员
全军泌尿外科专业委员会委员
四川大学华西医院肿瘤生物治疗科副主任，华西医院资阳医院肿瘤科学科主任
主要从事肿瘤内科治疗，肿瘤生物免疫治疗，特别是泌尿系统和消化系统肿瘤的诊疗
四川省学术和技术带头人，四川省卫生计生委学术技术带头人，四川省“天府学者”特聘专家，资阳市首届健康事业特殊贡献者
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤免疫治疗公益基金专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会 常委、肾癌专家委员会常委
中国抗癌协会（CACA）多原发和不明原发肿瘤专委会常委、肿瘤靶向治疗专委会常委
中国抗癌协会/中国临床肿瘤学会骨髓抑制规范化管理学科建设项目组专家组成员
中国医药生物技术协会 医药生物技术临床应用专业委员会常委
中国研究型医院学会 肿瘤学专委会常委
中国医疗保健国际交流促进会 肿瘤免疫治疗学分会常委
四川省医师协会肿瘤医师分会候任会长
四川省国际医学交流促进会 生物免疫治疗专委会主任委员
四川省康复医学会 肿瘤学专业委员会副主任委员
成都市抗癌协会副会长
成都市抗癌协会 多原发和不明原发肿瘤专业委员会主任委员
先后负责了10余项国家级科研课题和多项省部级科研课题
以第一或通讯作者在Blood、Cancer、Eur J Cancer等SCI杂志
发表论著50余篇。
参编7部肿瘤学专著
专家点评
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前列腺癌正逐年走高，值得引起重视。国内外III期临床研究显示，GnRH拮抗剂地加瑞克可迅速降低睾酮水平，使患者长久维持去势状态。低睾酮水平不仅可帮助患者降低PSA，更可带来长期PFS和OS获益。而在本次病例分享中，我们又看到针对临床中的特殊患者，地加瑞克也可起到优秀疗效，无论对于不符合前列腺癌根治手术指征的高瘤mHSPC患者、不适宜接受根治性手术的高龄患者的晚期治疗，还是局限性患者的术后辅助治疗中，地加瑞克联合抗雄药物的治疗都为患者带来升阶与治疗优化，迅速降低PSA水平与睾酮水平。而对于ADT联合一代抗雄药物治疗效果不佳的患者，将GnRH激动剂更换为地加瑞克后，也取得很好的疗效。
除疗效具有优势外，GnRH拮抗剂地加瑞克在可及性方面也同样具有优势，此前由于其价格较高而导致临床使用率较低，随着2023年3月新版医保目录实施，地加瑞克成为ADT中极具性价比的选择。考虑到GnRH激动剂可能带来的注射部位疼痛问题，GnRH拮抗剂地加瑞克以其更好的安全性，更适用于心血管疾病、老年患者等基础状况较差患者。此外，GnRH拮抗剂无PSA闪烁现象，更适合全身多处骨转移患者。
基于在疗效、可及性、安全性及针对特定患者中取得的优势，地加瑞克作为GnRH拮抗剂的代表已经可以作为ADT的标准方案，在各类前列腺癌患者的治疗中取得广泛应用，为患者带来持久获益。
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前列腺癌患者均为男性，雄激素是参与肿瘤生长的重要信号通路，大部分前列腺癌皆为雄激素依赖性，阻断该信号通路可为患者带来获益。常用阻断方法为手术去势，但该方法不可逆，目前更多考虑通过GnRH激动剂/拮抗剂调节雄激素分泌。其中，以地加瑞克为代表的GnRH拮抗剂较GnRH激动剂具有疗效优势，可快速抑制雄激素水平且波动较少，在晚期患者治疗中可发挥重要作用，有效缓解骨痛、尿路刺激、尿路梗阻等症状。
除晚期患者外，部分前列腺癌患者初诊时处于局部晚期，可接受根治性手术或放疗，但局部治疗后患者仍有复发/转移风险，应继续接受辅助内分泌治疗。此外，对于肿瘤较大、 手术难度较高的患者，还可以通过新辅助治疗对肿瘤降期。在寡转移患者的治疗中，ADT同样发挥重要作用。
本次病例分享中，对于高危高瘤负荷患者、术后患者及GnRH激动剂治疗效果不佳患者，GnRH拮抗剂的治疗都取得了很好的疗效，综合看来，其应用贯穿前列腺癌患者全程管理，应在临床实践中取得更多应用。
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