贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI和阿替利珠单抗一线治疗不可切除的mCRC：一项多中心、开放、随机、对照的2期研究
Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab with or without atezolizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (AtezoTRIBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial.
影响因子: 51.1 (1区Q1)
期刊：The Lancet Oncology
日期：2022-05-27
DOI ：10.1016/S1470-2045(22)00274-1
摘要
【背景】：既往研究中，免疫检查点抑制剂对具有错配修复完整(pMMR)或微卫星稳定（MSS）肿瘤的转移性结直肠癌患者的疗效欠佳。FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康)联合贝伐单抗似乎能够增加pMMR或MSS肿瘤的免疫原性。该研究旨在为阿替利珠单抗加入一线FOLFOXIRI和贝伐单抗治疗转移性结直肠癌患者提供初步证据。
【方法】：AtezoTRIBE是一项多中心、开放标签、随机、对照的2期研究，来自意大利的 22 个肿瘤中心的研究对象为经组织学证实、不可切除、既往未经治疗的转移性结直肠癌和器官功能充足的患者（年龄18-70 岁且ECOG]体能状态为 0-2；年龄 71-75 岁且ECOG 体能状态为 0）。根据中心、ECOG 体能状态、原发肿瘤部位和既往辅助治疗对患者进行分层。对照组给予一线FOLFOXIRI(静脉注射165 mg/m2伊立替康、85 mg/m2奥沙利铂、200 mg/m2亚叶酸钙、3200mg /m2氟尿嘧啶48 h灌注)加贝伐单抗(静脉注射5mg /kg)， 实验组给予相同方案+阿替利珠单抗(静脉注射840 mg)。联合治疗给予8个周期（14天为1周期），随后根据随机分组使用5FU/LV+贝伐珠单抗+/-阿替利珠单抗，直到疾病进展、不可接受的不良事件或同意撤药。主要终点：PFS。
【结果】：在2018年11月30日至2020年2月26日，218例患者被随机分配并接受治疗(对照组73例，阿替利珠单抗组145例)。截至2021年8月1日的数据，随访中位数为19.9个月(IQR 17.3-23.9)。阿替利珠单抗组中位无进展生存期为13.1个月(80% CI 12.5-13.8)，对照组为11.5个月(10·0–12·6)(危险比[HR] 0-69 [80% CI 0.56-0.85];p=0.012;调整HR 0.70 [80% CI 0.57- 0.87];Log-rank检验p=0.018)。最常见的全因3-4级不良事件是中性粒细胞减少(阿替利珠单抗组142例患者中59例[42%]，对照组72例患者中26例[36%])、腹泻(21例[15%]，9例[13%])和发热性中性粒细胞减少(14例[10%]，7例[10%])。在阿替利珠单抗组中有39例(27%)患者报告了严重不良事件，在对照组中有19例(26%)患者报告了严重不良事件。阿替利珠单抗组报告了2例(1%)治疗相关死亡(急性心肌梗死和支气管肺出血);对照组没有报告治疗相关死亡事件。
【结论】：对于未经治疗的转移性结直肠癌患者，将阿替利珠单抗加入一线FOLFOXIRI加贝伐单抗是安全的，可以提高无进展生存期。
（文献整理：刘阳）
3500贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI和阿替利珠单抗一线治疗不可切除的mCRC：II期随机AtezoTRIBE研究的最新和总体生存率结果
2023 ASCO oral presentation
影响因子: 45.3（1区）
期刊：Journal of Clinical Oncology
PMID: 37788410
DOI: 10.1200/JCO.23.00586
摘要
【背景】：AtezoTRIBE (NCTO3721653)是一项Il期随机试验，在该试验中，以1:2的比例随机将不可切除的mCRC患者分配为一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗(A组)以及FOLFOXIRI+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗(B组)。既往研究结果显示加入阿替利珠单抗治疗改善了PFS(主要终点)，在pMMR肿瘤患者中也有一定的益处。亚组分析表明，TMB和免疫评分IC(IS IC,一种测量CD8和PD-L1细胞密度及其邻近度的IHC生物标志物)可能识别出使用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗后受益的pMMR肿瘤患者。
【方法】：这项国际研究纳入249例直肠癌新辅助治疗后临床完全缓解(cCR) 选择W&W策略管理的患者。瘤体内CD3+和CD8+ T细胞在直肠活检前通过数字病理定量并转化为ISB。主要终点为复发时间(TTR;从新辅助治疗结束到局部复发或远处转移的时间。采用分层Cox回归分析ISB与结果之间的关系，调整混杂因素。另外17例接受新辅助放化疗和手术治疗的直肠癌患者采用3'RNA-Seq和免疫荧光技术对其肿瘤引流淋巴结(n =161)的免疫状况进行了研究。
【结果】：有218名患者(A/B组:73/145)入组。主要特征为右侧44%/45%，RAS mut 71%/ 74%，BRAF mut 14%/8%， dMMR 7%/6%， 高TMB10%/12%，高IS IC32%/32%。中位随访时间为37.0个月, 发生了175例(80%， A /B组:64/111)PD1, 150例 (69%， A /B组:53/97)PD2和118例 (54%，A /B组:43/75)OS事件。在175例发生PD1的患者中，135例(77%，A /B组:50/85)接受了后续治疗;其中，121例患者(A/B组:43/78)出现PD2事件。表中列出了意向治疗(ITT)人群和pMMR组的PFS、PFS2、第二PFS和OS结果。在ITT人群中，治疗和MMR状态、TMB和IS IC在PFS方面有显著的相互作用，但只有IS IC与不同的OS获益相关。不同于IS IC低的肿瘤患者，IS IC高的肿瘤患者从联合阿替利珠单抗治疗中获益。在pMMR组中，治疗和TMB和IS IC在PFS(分别为0.016和0.051)和OS(分别为0.043和0.063)方面有显著的相互作用。与IS IC低的肿瘤患者相比，IS IC高的肿瘤患者从联合阿替利珠单抗方案中获得了更高的OS。
【结论】：高IS IC和/或高TMB的pMMR mCRC患者可能在贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI和阿替利珠单抗治疗中获得生存益处。这些研究结果有待在三期试验中得到证实。
（文献整理：刘阳）
FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗是转移性结直肠癌患者的一线治疗方案，既往研究表明，多数pMMR/MSS mCRC患者呈现免疫沙漠或免疫排斥微环境，且CD8+T 淋巴细胞缺失或不活跃，单一免疫检查点抑制剂治疗的疗效甚微。而FOLFOXIRI 和贝伐单抗可以诱导免疫富集的肿瘤表型，从而调节免疫微环境。AtezoTRIBE研究旨在探索FOLFOXIRI+贝伐珠单抗一线治疗中加入抗PD-L1药物阿替利珠单抗是否对pMMR/MSS的转移性结直肠癌患者安全、有益。结果显示贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI和阿替利珠单抗显著延长mCRC患者的PFS，mPFS为13.1个月，mOS为33.0个月。且高IS IC、高TMB的pMMR mCRC患者更有可能从贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI和阿替利珠单抗中获益。
信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨作为 RAS 突变、微卫星稳定、不可切除的转移性结直肠癌的一线治疗：一项开放标签、单臂、II 期试验
Sintilimab plus bevacizumab, oxaliplatin and capecitabine as first-line therapy in RAS-mutant, microsatellite stable, unresectable metastatic colorectal cancer: an open-label, single-arm, phase II trial
影响因子：15.1 （1区）
期刊：EClinicalMedicine
日期：2023.07.27
DOI：10.1016/j.eclinm.2023.102123
摘要
【背景】：微卫星稳定（MSS）和 RAS 突变转移性结直肠癌（mCRC）患者的特征是免疫抑制微环境和对免疫治疗的反应率低。据报道，化疗和抗血管生成疗法可能促进免疫治疗反应。本研究旨在评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨作为 RAS 突变型 MSS mCRC 患者治疗选择的初步抗肿瘤活性和安全性。
【方法】：本研究是在中国开展的一项开放标签、单臂、II期试验。不可切除、RAS 突变和MSS 转移性结直肠腺癌患者接受静脉注射信迪利单抗（200 mg，第1天）加贝伐珠单抗（7.5 mg/kg，第 1 天）、奥沙利铂（135 mg/m）治疗2，第1天）和口服卡培他滨 （1 g/m2，第1-14天），在每个21天周期中。主要终点包括客观缓解率（ORR）和不良事件。进行生物标志物分析以确定对治疗反应良好的潜在预测因子。
【结果】：2021 年 4 月至 2021 年 12 月期间，共入组了 25 名患者。2例（8%）患者显示完全缓解（CR），19例（76%）患者有部分缓解（PR），4例（16%）患者病情稳定。ORR达到84%（95%CI，63.9-95.5），疾病控制率为100%（95%CI，86.3-100）。完整分析集的中位无进展生存期（PFS）为18.2个月。所有级别中最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为贫血（21/25,84%）、中性粒细胞减少（20/25,80%）和手足综合征（14/25,56%）。最常见的 3 级或 4 级 TRAE 是中性粒细胞减少 （3/25， 12%） 和丙氨酸转氨酶升高 （2/25， 8%）。未发生 5 级不良事件。在生物标志物的探索中，5例患者在治疗后可被表征为TTN/OBSCN“双命中”，治疗后肿瘤组织中的拷贝数变异负荷较基线显著降低。纳米串panelRNA测序分析表明，与非CR/PR患者相比，CR/PR患者的肿瘤免疫微环境细胞浸润更好，PFS长组（≥12.5个月）组优于PFS短组。
【结论】：信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨作为一线治疗显示出良好的抗肿瘤活性，并且在 RAS 突变、MSS 和不可切除的 mCRC 中具有可控的安全性。探索性生物标志物评估分析显示，部分RAS突变和MSS患者在治疗后转变为“热肿瘤”亚型。
（文献整理：陈甲瑶）
信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨作为一线联合治疗，在经 MDT 评估的 RAS 突变型、MSS 和不可切除的 mCRC 中表现出较高的 ORR、DCR 和可控的安全性。这表明信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨是一种很有前途的联合策略，有望提供更多临床益处。探索性生物标志物评估分析显示，RAS 突变和 MSS 患者在接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨治疗后转变为“热肿瘤”亚型。
曲妥珠单抗治疗HER2-表达转移性癌症（mCRC）患者（pts）：2期、多中心、开放标签研究的最终结果Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results from a phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-CRC01).
影响因子: 45.1 (1区Q1)
期刊：Journal of Clinical Oncology
日期：2021-05-20
DOI ：10.1200/JCO.2021.39.15
摘要
【背景】：T-DXd是人源化抗HER2抗体的抗体-药物偶联物，通过可裂解的接头与拓扑异构酶I抑制剂结合。DESTINY-CRC01（DS8201-A-J203；NCT03384940）是一项针对表达HER2的mCRC患者的T-DXd的2期、开放标签、多中心研究，其初步分析显示出有希望的抗肿瘤活性和可控的安全性.我们提供了最新的长期疗效和安全性数据。
【方法】：集中证实为HER2表达的 RAS 野生型mCRC，在 ≥2 既往方案后进展。在3个队列（A:HER2 IHC3+或IHC2+/ISH+；B:IHC2+/ISH-；C:IHC1+）中，每3周（Q3W）给予6.4 mg/kg的T-DXd。主要终点是通过队列A中的独立中心审查确认的客观有效率（ORR）。次要终点是疾病控制率（DCR；CR+PR+SD）、反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
【结果】：截止数据（2020年12月28日），86名患者（A，53；B，15；C，18）接受了T-DXd治疗。中位年龄为58.5岁（范围为27-79岁），53.5%为男性，90.7%患有左结肠癌或直肠癌癌症。转移性疾病的中位既往治疗方案为4（范围2-11）。所有患者既往都有伊立替康使用经历;队列 A 中有 30.2% 既往接受过抗 HER2 治疗。中位治疗持续时间为3.0个月（95%CI，2.1-4.1;队列A，5.1个月[95%CI，3.9-7.6]）。在队列A（中位FU，62.4周）中，经证实的ORR为45.3%（24/53例；95%CI，31.6-59.6），DCR为83.0%（44/53例；95%CI，70.2-91.9），mDOR为7.0个月（95%CI，5.8-9.5），mPFS为6.9个月（95%CI，4.1-8.7），mOS为15.5个月（95%CI，8.8-20.8）。这些结果与初步分析一致。既往接受过抗HER2治疗的患者的确诊ORR为43.8%（7/53名患者；95%CI，19.8-70.1），IHC3+状态的患者为57.5%（23/53名患者；95%CI，40.9-73.0），IHC2+/ISH+状态的病例为7.7%（1/53名患者，95%CI，0.2-36.0）。在B组和C组中，mPFS分别为2.1个月（95%CI，1.4-4.1）和1.4个月（95%CI，1.3-2.1）; mOS分别为7.3个月（95%CI，3.0-NE）和7.7个月（95%CI，2.2-13.9）。65.1%的患者（56/86）发生了（G）≥3级的治疗突发不良事件（TEAE）；最常见的TEAE是血液学和胃肠道。导致停药的TEAE发生在13名患者（15.1%）中。8名患者（9.3%）患有间质性肺病（ILD），经独立委员会裁定与T-DXd有关。
【结论】：在表达HER2的mCRC患者中，6.4mg/kg Q3W的T-DXd与长期FU一起显示出有希望的活性和耐久性。安全状况与先前的结果一致；ILD仍然是一个重要的已识别风险，需要根据需要进行仔细监测和干预。这些结果支持在该患者群体中继续探索T-DXd。
（文献整理：谢笑雨）
作者简介
山西医科大学第一医院肿瘤科副主任
美国UPMC访问学者
中国抗癌协会青年理事
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤学分会常委
山西省抗癌协会副秘书长
山西省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员
山西省抗癌协会胃癌青委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤支持治疗专委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤转移防治青委会副主任委员
苏公网安备32059002004080号
