两年一度的国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL）于近日在美国波士顿成功举行，会上展示了基于慢性淋巴细胞白血病（CLL）病理生物学和治疗等方面的最新研究成果。Jennifer R. Brown教授等报道了全球多中心泽布替尼VS伊布替尼的头对头、随机对照研究ALPINE中患者健康相关生活质量（HRQoL）的改善情况。【肿瘤资讯】特邀山西白求恩医院肿瘤中心张巧花教授针对该研究结果进行点评，详情如下。
研究背景
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者常出现的症状会对患者与健康相关的生活质量(HRQoL)造成严重的不良影响。ALPINE试验(NCT03734016)是一项随机、开放标签、多国多中心的III期研究,比较复发/难治(R/R)CLL/SLL患者使用泽布替尼或伊布替尼的疗效。在2022年8月8日的数据截止点，最终分析显示:中位随访29.6个月时,与伊布替尼相比,泽布替尼组客观缓解率更高(86.2% vs 75.7%,双侧P=0.0007), PFS更长(HR: 0.65 [95% CI, 0.49-0.86]; 双侧P=0.0024)。本次分析的目的是评估ALPINE试验中使用泽布替尼或伊布替尼治疗的患者的HRQoL（次要终点）。
研究方法
研究对象为RR CLL/SLL成人(≥18岁)患者,符合CLL国际研讨会标准,曾接受≥1线系统性治疗,ECOG体能状态评分≤2。符合入组标准的患者随机以1:1比例接受泽布替尼(160 mg,每日两次,n=327)或伊布替尼(420 mg,每日一次,n=325)治疗,直至疾病进展或不可耐受的毒性反应。
HRQoL评估和终点
关键临床周期为第7和第13周期。
患者报告结果(PRO)的关键终点包括:
- EORTC QLQ-C30量表:全球健康状态(GHS)评分,两个生理功能评分(身体机能和角色机能)和四个症状评分(疲劳、疼痛、恶心/呕吐和腹泻)。GHS和生理功能评分更高表示HRQoL更好;症状评分更高表示HRQoL恶化。
- EQ-5D-5L量表:视觉模拟评分(EQ-VAS),用于患者评价当天的全球健康状况。
统计分析
- 使用均值和标准差(SD)对每个关键的EORTC QLQ-C30评分和EQ-VAS进行描述性分析。
- 采用重复测量混合模型(MMRM)比较治疗组第7和第13周期EORTC QLQ-C30评分的基线变化。
- 根据FDA/EMA要求,MMRM分析仅针对关键的PRO终点进行,且是事先选择的。
- 临床意义变化定义为基线变化≥5分。
研究结果
患者人口统计学和临床特征
ITT人群共652例患者(泽布替尼组327例,伊布替尼组325例)。
两治疗组患者人口统计学特征和基线条件可比(表1)。
表1 患者人口统计学和临床特征
QLQ-C30观察值均值和基线变化均值详见补充表1。
调整后完成率
在每个评估时间点,两治疗组的调整后完成率均较高(>87%)(表2)
表2 HRQoL评估的调整后完成率
EORTC QLQ-C30量表生活质量和生理功能评分的基线变化
- 两组在第7周期（图1）和第13周期（图2）均较基线改善。
图1 第7周期(6个月)时两治疗组EORTC QLQ-C30量表中全球健康状态及生理功能量表a的基线变化均值
图2. 第13周期(12个月)时两治疗组EORTC QLQ-C30量表中全球健康状态及生理功能量表a的基线变化均值
- 泽布替尼组所有改善在临床上均有意义;但到第13周期,两治疗组之间未观察到临床意义上的差异。
EORTC QLQ-C30量表症状评分的基线变化
- 两组在疲劳和疼痛方面均有所改善,泽布替尼组在两个周期这两种症状的改善均达到临床意义（图3和图4）。
图3 第7周期(6个月)时两治疗组EORTC QLQ-C30量表症状评分的基线变化均值
图4 第13周期(12个月)时两治疗组EORTC QLQ-C30量表症状评分的基线变化均值
- 泽布替尼组腹泻症状改善更明显,但未达到预定义的临床意义阈值。
- 两组恶心/呕吐症状维持不变。
EQ-VAS评分
- 基线时,两治疗组EQ-VAS评分相似(均值[标准差]:泽布替尼组 70.79 [19.40],伊布替尼组 72.59 [17.38])
- 与伊布替尼相比,泽布替尼疗法的EQ-VAS评分平均基线变化显示了类似的改善模式,持续到第13个周期
- 第7周期时,均值(标准差)基线变化为泽布替尼组7.92(18.25),伊布替尼组3.44(16.97)
- 第13周期时,泽布替尼组的均值(标准差)基线变化为7.75(18.81),伊布替尼组为3.92(16.78) 。
总结
该研究结果提示,作为单一疗法,泽布替尼可以改善RR CLL/SLL患者的HRQoL预后结局。这些改善从6个月持续到12个月的数据截止点,提示泽布替尼治疗可对HRQoL产生持续的积极影响。考虑到两组基线HRQoL总体较好,两组之间差异不大。长期随访及将PRO终点与临床结果关联的额外分析将进一步确定泽布替尼在何种程度上改善了患者HRQoL。
山西医学科学院山西白求恩医院肿瘤三科（淋巴瘤科）
省学科带头人，享受国务院特殊津贴
国家科学技术奖励委员会评审专家
中国老年协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国女医师协会血液肿瘤专业副主任委员
中华中医药学会血液病分会常委
中国血液病精准治疗专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
山西省抗癌协会淋巴瘤专业主任委员
山西女医师协会淋巴瘤专业主任委员
《白血病·淋巴瘤》杂志编委
历年获山西省科技进步一、二、三等奖共八项。编写论著四部。2008年获中国女医师协会“五洲女子科技奖” 。擅长淋巴瘤、骨髓瘤及白血病的治疗，在“EBV相关的淋巴增殖性疾病”的治疗方面积累了丰富的经验。
张巧花教授：本研究采用随机对照设计,比较了泽布替尼与伊布替尼治疗RR CLL/SLL患者6个月与12个月时健康相关生活质量的变化。研究显示,两组治疗在生活质量及生理功能评分方面均较基线有改善,泽布替尼组的改善程度具有临床意义。在症状评分方面,两组在疲劳和疼痛症状上有改善,尤其是泽布替尼组的改善程度达到临床意义。泽布替尼组腹泻症状也有较明显改善。
基于本研究结果,我们可以看到泽布替尼对改善RR CLL/SLL患者的健康相关生活质量具有显著优势。这可能与泽布替尼具有更高的选择性和更好的安全性PROFILE相关。与一代BTK抑制剂相比,泽布替尼更具靶点选择性，安全性在一定程度上更好，患者的生理功能和症状控制因此也可以获得更大幅度的改善。这些结果非常鼓舞人心，因为对于这类患者来说，生活质量的改善同样重要,有时甚至比生存期更为重要。
但另外一方面，该研究也存在一定的局限性。比如，两组治疗基线时生活质量较好,组间差异不大,未充分体现治疗的差异。研究着重报告了描述性统计结果,未深入探究治疗与生活质量变化的关系。此外,未来需要更长期的随访,以评价患者生活质量的长期变化。
总体而言,本研究结果提示泽布替尼可以改善复发/难治性CLL/SLL患者的生活质量,具有良好的临床应用前景。未来需开展大样本量、多中心、长期随访的随机对照研究,以更全面、准确地评价两种BTK抑制剂对患者生活质量的影响。将生活质量指标与临床指标结合分析,也有助于进一步明确泽布替尼的临床价值。
Jennifer R. Brown1, Susan M. O'Brien, et al. Zanubrutinib vs Ibrutinib in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL): Impact on Health-Related Quality of Life (HRQoL).2023iwCLL 2013
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