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【医诺学院】精准百问百答——邵永平教授：不同瘤种中BRAF突变发生率及机制是否有差异？BRAF V600突变中为什么双靶优于单靶？BRAF 突变是否可用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗？

2023年11月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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Q5：不同瘤种中BRAF突变发生率及机制是否有差异？

邵永平教授：不同肿瘤中的BRAF突变频率不同。BRAF突变最早是在一项测序研究中被发现，该研究通过对上百个人类肿瘤样本进行测序，旨在找到在不同肿瘤中高频发生的突变。研究发现BRAF突变在许多肿瘤中都存在。欧美人群中黑色素瘤的BRAF突变比例接近50%，而在亚洲人群中，尤其是中国人群中，数据约为20%至35%，相对较低。黑色素瘤和甲状腺癌中BRAF突变的最高比例，接近50%。其他一些肿瘤，如肺癌中比例相对较低，可能在5%~10%。在肠癌中，BRAF突变的比例可能接近或低于10%。总体而言BRAF突变具有相当明显的肿瘤特异性。

BRAF突变在不同瘤种中，对肿瘤发生的驱动机制是否有差异？从基本常识推断，如果这个突变是同一类突变，那么不论在何种癌细胞中，其信号传递特征，包括对信号通路的激活水平应该是相当的。例如，在肺癌、肠癌和黑色素瘤中的BRAF突变，即使是Ⅰ突变和600号位点的突变，都可以激活MEK和ERK信号通路。然而，我们会发现一个有趣的问题：为什么同样的突变在癌症的治疗效果上有很大的差异？这时候需要考虑不同癌种本身的特点。虽然肿瘤治疗是靶向治疗，但我们很难将肿瘤的发生归结到单一基因或信号通路的变异，因为肿瘤的发生通常受多个基因的影响，包括致癌基因的突变和多条不同癌信号通路的激活。为什么有些肿瘤对BRAF抑制剂或D+T的组合效果更好，例如肺癌和黑色素瘤，而在肠癌和其他肿瘤中效果较差？可能是因为这取决于该癌种对于突变信号通路的依赖程度。

例如，在黑色素瘤中，MAPK信号通路非常关键且主要，这个细胞的生存、增值和分裂很大程度上依赖于MAPK信号通路。我们可以在治疗患者中观察哪些患者会出现抵抗，将这些抵抗患者的肿瘤组织进行分析后发现，大约80%的患者，在治疗后会重新激活MAPK信号通路。这表明黑色素肿瘤细胞对MAPK信号通路高度依赖，它们会竭尽全力试图再次激活被抑制的信号通路，从而导致药物抵抗。这说明，如果一个肿瘤的驱动信号通路或驱动基因相对较单一、较集中，那么治疗效果将更好一些。

而肠癌的治疗有效率大约只有10%左右，双靶治疗结合EGFR抑制剂有效率勉强能达到20%。肠癌是一种相对特殊的癌症，大多数情况下并不依赖BRAF突变。只有少数患者存在BRAF突变。然而，在肠癌的发生中，常伴随着其他信号通路的活化，比如WNT信号通路在肠癌中起到了关键作用。此外，TP53信号通路缺失、TG-β信号通路异常等在肠癌中经常发生。这些信号通路的紊乱很难仅通过MEK信号通路的抑制来解决。此外，在肠癌中还有一个共同特点是在抵抗治疗中，EGFR表达较高。为什么EGFR表达增加会导致药物抵抗呢？因为EGFR是MEK信号通路下游的分子，在RAF和RAS之上。因此，我们之前可能没有注意到的一点是RTK分子和EGFR分子（包括Her2和Her3等）除了通过激活RAS来诱导MEK信号通路之外，还可以通过激活PI3K和AKT信号通路来发挥作用，这是另一个重要的癌症驱动信号通路。因此，尽管我们有效抑制了MEK信号通路，但由于EGFR高表达可能会激活下游信号通路。这可能会导致治疗效果相对较弱。基于这一点，临床上提出了MEK抑制剂联合EGFR抑制剂来治疗肠癌的方法。对于肠癌患者而言，三种药物联合治疗在一定程度上可以提高治疗效果。

Q6：BRAF V600突变中为什么双靶优于单靶？

邵永平教授： BRAF V600突变的双药组合疗法为何优于单药？通常认为，只要单药有效，就无需考虑使用双药，因为联合作用可能对患者产生副作用影响。最初维莫非尼单药的治疗生存时间是6至8个月，总生存时间大约12个月，较早期化疗有了很大提高。然而，临床上并不满足于6至8个月的无进展生存期，而是想了解为什么患者会发生进展。研究表明，80％患者因为MEK信号通路重新激活而疾病进展。在BRAF的下游，MEK抑制剂可抑制重新激活的MEK信号通路。鉴于80％的耐药患者都是由于MEK信号通路重新激活，因此提出了加入另一种药物以屏蔽下游的MEK信号。事实证明，这种设计在临床实践中非常有效。这是使用双药的第一个原因，因为双药的效果优于单药。在分子层面和机理层面上，双药可以更有效地抑制信号，即使是对于单药耐药的患者，重新激活之后也可以更好地阻断信号。在早期的临床研究中，人们得出结论：要想看到治疗的有效率，ERK信号的抑制必须达到80％以上。因此，有效地抑制ERK信号是解决核心问题的关键。现在，双药组合疗法可有效解决这个问题。

在大多数靶向药物中，双药联合使用会产生更强的副作用，但在RAF抑制剂中看到了完全不同的情况。这是因为RAF抑制剂的副作用与其他药物的副作用截然相反。通常药物的副作用是如何产生的呢？例如， PI3K抑制剂是一种具有很高毒性的药物，会带来很多副作用。它在抑制肿瘤细胞内的信号，同时也抑制了正常细胞内的信号。意味着我们在杀敌的同时也伤了自己。有些人可能会问，既然是靶向药物，为什么会抑制正常细胞呢？对于所谓的靶向药物来说，并没有绝对的靶向。举例来说，RAF抑制剂对V600突变靶点有较高的亲和力，具有特异性。但是对于野生型的RAF、BRAF效果如何呢？也是在纳摩尔级别，只是相对较低。因此并不能认为它不能抑制野生型的BRAF，因为在药物浓度下，它完全可以抑制野生型的BRAF。因此，当患者服用药物时，肿瘤细胞受到抑制，而正常细胞中的野生型BRAF也被药物结合，但并非抑制，而是促进。与其他靶向药物完全不同，RAF抑制剂是促进信号的。RAF并不是以单体的形式发挥作用，而是形成二聚体。当药物分子结合其中一个单体时，需要注意的是，该单体的构象会发生变化，会促使其与另一个单体相互作用，同时改变另一个单体的构象。因此，未结合药物分子的RAF蛋白可以传递信号。

在BRAF突变细胞中，RAF以单体形式发挥作用，药物分子结合会完全阻断信号。而在野生型BRAF的正常细胞中，这些药物分子也能结合。当结合后，它们反而诱导了二聚体的形成，有点类似于三类突变，其中一个单体的激酶活性降低，但促进了另一个单体的结合。这时，另一个单体就被激活，进而激活了本来水平较低的ERK。如果这个细胞中具有较高基线RAS水平，该RAS水平可以通过RAS突变或上游的EGFR或RTK分子的高表达来获得，那么对于这个细胞来说，RAF抑制剂的作用并不是抑制ERK信号，而是增强ERK信号。对于皮肤细胞来说，如果皮肤细胞中的角质细胞有RAS突变，并且患者服用了RAF抑制剂，会产生什么后果呢？角质型细胞中的ERK信号不会降低反而增强。

总体来看，首先，从分子层面和机制层面，双靶治疗可以有效屏蔽下游的MEK信号和抑制ERK信号，对MAPK通路形成双重阻断。其次，从安全性来看，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂可以有效的降低副作用，安全可控。

Q7：BRAF 突变是否可用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗？为什么？

邵永平教授：BRAF突变患者是否可使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗？需要多方面考虑，一个关键因素是突变类型。对于Ⅰ类突变，毫无疑问可以使用，这也是指南推荐的治疗方法。临床试验已验证了BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗在晚期BRAF突变的肺癌和黑色素瘤中的良好疗效。黑色素瘤患者的五年生存率可达50%以上，与免疫治疗相当，疗效显著。对于Ⅱ类突变，是选择单一或双重靶向治疗呢？事实上，Ⅱ类突变仍可选择双重靶向治疗，但效果不及Ⅰ类突变显著。对于Ⅲ类突变，是否可以使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂？我个人反对使用BRAF抑制剂来治疗Ⅲ类突变，因为Ⅲ类突变细胞往往具有较高水平的RAS活性，因此如果给患者使用RAF抑制剂，会促进信号传导，进而促进肿瘤的ERK信号。由于存在高水平的RAS活性，并诱导二聚体形成，会导致一个奇特的现象：在服用药物后，肿瘤细胞中的ERK信号不仅不会被抑制，反而会升高。因此，我们不建议使用BRAF抑制剂，但可以考虑使用MEK抑制剂，因为MEK抑制剂可以直接阻断MEK并抑制信号传导。目前在临床实践中，对于Ⅰ类突变，双重靶向治疗是最可靠的选择。

审批码TML0012269-36947，有效期至2024-11-07，资料过期，视同作废

责任编辑：CY
排版编辑：Lillian