首页 > 文章详情

王文娴教授：拨开云雾：为EGFR 20插入突变晚期NSCLC患者增添新希望

2023年12月04日

↑关注专栏，更新不错过

35Club—《文献下午茶》，与您相约在轻松的下午茶时光中，解锁医学经典，启迪科研思路。
本期解读文献：埃万妥单抗+化疗vs.化疗一线治疗EGFR 20号外显子插入突变晚期NSCLC: 一项随机、全球、Ⅲ期PAPILLON研究主要结果

本期解读嘉宾：浙江省肿瘤医院-王文娴博士
（第三届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）是非小细胞肺癌（NSCLC）中的一种少见突变，但在EGFR突变患者中，其发生率仅此于19缺失突变和21 L858R突变，占所有EGFR突变的12%。伴有该突变患者预后差，但目前这类患者的一线标准治疗仍为含铂化疗为基础，或联合抗血管、或联合免疫药物，但都疗效有限。而莫博赛替尼的退市无疑给EGFR ex20ins的一个重大打击和警示，因此对该类型患者仍需要更具有针对性的靶向药物。

Amivantamab是一种具有免疫细胞定向活性的EGFR-MET双特异性抗体，可同时结合EGFR和c-Met的胞外结构，阻断配体与两者的结合，促进受体降解，还可触发抗体依赖性细胞毒性，早在2021年5月已获得FDA批准用于EGFR ex20ins的NSCLC晚期患者二线治疗。因此，推向一线治疗势在必行，也是验证其疗效是否能经受住考验。为此，开展了PAPILLON研究，旨在评估Amivantamab联合化疗对比化疗在一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC的疗效和安全性。主要终点为无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、首次后续治疗后的 PFS（PFS2）、OS和安全性。同时，允许化疗组患者在疾病进展后交叉应用Amivantamab单药治疗。

最终结果显示两组的中位PFS分别为11.4个月和6.7个月（HR=0.395，P<0.0001），联合治疗组显著降低60%的疾病进展和死亡风险。联合组将ORR从47%显著提高至73%，也提示比单纯化疗相比，有更深、更持久的反应。而且，预设的亚组在联合治疗中都观察到了PFS的获益。中期OS分析（成熟度33%）显示，尽管有66%的化疗组患者在疾病进展后交叉接受二线Amivantamab单药治疗，但联合组仍显示出优于化疗组的获益趋势（HR=0.675，P=0.106），2年OS率为72%对比54%。安全性方面，联合组最常见（≥40%）的TEAE为中性粒细胞减少症、甲沟炎、皮疹、贫血、输液相关反应和低白蛋白血症，未见新的安全信号。因治疗相关不良反应而停用Amivantamab的比例仅为7%。此外，该研究发现联合治疗后，Amivantamab相关输液反应会低于单药治疗时，这可能和化疗前使用糖皮质激素预处理有关。

当然，仍然存在一些尚未解决的问题：①还需要等待最终OS的数据结果；②EGFR ex20ins突变包括了近端和远端插入，因此具体不同亚型之间疗效是否存在差异；③从脑转移亚组分析看出PFS的HR为0.63，弱于无脑转移患者的HR（0.33），且尚不清楚具体PFS，与化疗联合抗血管药物/免疫相比是否更有优势，以及随着更多新型小分子药物的出现，对于这一特殊人群的治疗选择，还有待更多数据；④未来还需要更多的研究来确认Amivantamab潜在的免疫细胞定向活性是否影响了患者更长的获益。

综上，PAPILLON研究是首个一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC疗效超越标准化疗获得成功的全球3期研究，其意义重大不言而喻，EGFR ex20ins晚期NSCLC一线治疗也迎来了新的契机。而且还在研发Amivantamab相关的皮下注射制剂，未来更值得期待。当然，针对于EGFR ex20ins突变的新药仍有很多还在研发开展当中，将来会有更多患者能得到获益，让我们拭目以待。

王文娴

博士、主治医师

浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主治医师
CSCO青年专家委员会委员
CSCO黑色素瘤专家委员会委员
浙江省抗癌协会癌痛专业委员会青委会委员
浙江省抗癌协会多原发及不明来源肿瘤专委会委员
浙江省抗癌协会抗癌药物专业委员会青委会委员
浙江省抗癌协会安宁疗护和人文医学专业委员会秘书
《肿瘤学杂志》中青年编委
CSCO临床肿瘤学研究基金会评审专家
主要从事胸部肿瘤临床及转化医学研究，近年来以第一作者或通讯作者发表SCI文章20余篇，以第一作者曾在WCLC， ESMO Asia等国际肿瘤学大会上口头发言3项，主持或参与国自然及省部级、厅级课题5项，参与中国临床肿瘤学年度研究进展编撰，参与研究成果获浙江省科技进步三等奖（2020、2018）及浙江省医药卫生科技进步一等奖（2018）；2019年获“35under35”最具潜力肿瘤医师称号；2019年获浙江省肿瘤医院“30人才计划”

Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy as first- line treatment in EGFR Exon 20 insertion-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results from PAPILLON, a randomized phase III global study

埃万妥单抗+化疗vs.化疗一线治疗EGFR 20号外显子插入突变晚期NSCLC: 一项随机、全球、Ⅲ期PAPILLON研究主要结果

来源：2023 ESMO

目的

Amivantamab是一种EGFR-MET双特异性抗体。在CHRYSALIS Ⅰ期研究中，Amivantamab联合卡铂/培美曲塞化疗显示出安全性和抗肿瘤活性。PAPILLON(NCT04538664)研究对比了Amivantamab联合化疗（ami-chemo）与化疗在一线治疗EGFR 20外显子插入突变（EGFR Ex20ins）晚期NSCLC的疗效和安全性。

方法

该项研究纳入初治EGFR Ex20ins晚期NSCLC患者，按1:1比例随机接受ami-chemo或化疗。主要终点是由盲法独立中央审查评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、首次后续治疗后的无进展生存（PFS2）期、总生存期（OS）和安全性。化疗组在疾病进展后可交叉接受Amivantamab单药治疗。

结果

共纳入308例患者，在随机分组后接受了治疗（ami-chemo组153例，化疗组155例）。ami-chemo组和化疗组的中位年龄分别为61岁和62岁，女性分别为56%和60%，亚洲人分别是64%和59%，23%和23%有脑转移病史。中位随访14.9个月时，ami-chemo的中位PFS期为11.4个月（95%CI：9.8~13.7），化疗为6.7个月（95%CI：5.6~7.3）[风险比（HR）为0.40；95%CI：0.30~0.53；P<0.001）。ami-chemo的18个月PFS率为31%，化疗为3%。在不同亚组中，ami-chemo的PFS获益是一致的。ami-chemo的ORR为73%（95%CI：65~80），化疗为47%（95%CI：39~56）（比值比为2.97；95%CI：1.84~4.79；P<0.001）。Amivantamab-chemo的中位PFS2期无法估计，而化疗的PFS2期为17.2个月（HR为0.49；95%CI：0.32~0.76；P=0.001）。此外，在所有预先分类的亚组（种族、年龄、性别、吸烟史、ECOG评分、脑转移）中都观察到了联合治疗的PFS获益。中期OS分析（33%的成熟度）显示，ami-chemo与化疗相比具有获益趋势（HR为0.67；95%CI：0.42-1.09；P=0.106），尽管随机分配的化疗组中有66%的患者疾病出现进展并接受了二线Amivantamab治疗。Amivantamab-chemo最常见的TEAEs（≥40%）为中性粒细胞减少症、甲沟炎、皮疹、贫血、输液相关反应和低白蛋白血症；无新的安全性信号。因治疗相关不良反应而停用Amivantamab的比例为7%。

结论

在EGFR Ex20ins晚期NSCLC患者中，Amivantamab联合化疗的PFS数据优于化疗。安全性与各单药保持一致。PAPILLON研究支持将Amivantamab-chemotherapy确立为EGFR Ex20ins晚期NSCLC新的一线治疗标准。

点此获取原文