自1975年创立以来，欧洲肿瘤学会（ESMO）一直致力于传播肿瘤学领域的最新研究成果。作为欧洲最具影响力和声誉的肿瘤学会议，ESMO年会汇集不同领域的专家，为医学界提供先进的教育资源和相关的研究成果。2023年，ESMO年会已于10月20日至24日在西班牙马德里召开，受邀的学者将在会议现场进行报告，各地的与会者将聚集一堂，共同探讨国际肿瘤学领域最新的科研成果和治疗技术。
默沙东医学部第一时间携手泌尿外科专家，精选肾癌重要研究摘要，了解前沿进展，利用「泌见ESMO」栏目，以飨读者
缩写对照：
专家简介
主任医师，教授，博士研究生导师
北京协和医院泌尿外科主任
中华医学会泌尿外科学分会机器人学组委员
中国医师协会泌尿外科分会肾上腺高血压外科协作组副组长
中国医师协会泌尿外科分会微创与机器人学组委员
中国抗癫痫协会结节性硬化专业委员会委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会微创学组委员
北京医学会泌尿外科学分会委员
北京市住院医师规范化培训专业委员会外科专业委员
《中国临床案例成果数据库》学委会委员
《现代泌尿外科杂志》编委
《中华内分泌外科杂志》编委
《中华诊断学电子杂志》编委
《中国继续医学教育杂志》编委
《协和医学杂志》编委
《临床军医杂志》编委
《中华泌尿外科杂志》通讯编委
《泌尿外科杂志（电子版）》编委
泌尿外科主任医师，副教授，医学博士，美国University of Maryland, Baltimore博士后
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会常委
北京市癌症防治学会肿瘤专业委员会委员
北京市抗癌协会早癌筛查学会青年委员
中国医药新闻信息协会健康管理分会专家委员会委员
目前主要从事泌尿外科及前列腺疾病的临床及基础研究。在泌尿系统肿瘤、良性前列腺增生等方面的外科治疗。前列腺癌的外科治疗，前列腺癌全程管理及精准医学诊疗具有较深造诣。基础研究领域主要集中于前列腺癌发病及耐药机制的分子水平研究。
目前发表多篇SCI论著及国内核心期刊论文。
承担北京市科学自然基金（面上项目）及北京市医管局课题（在研）各1项（均为前列腺癌领域）。
承担前列腺癌领域国际/国内多中心临床试验项目21项。
2020年的GLOBOCAN数据显示全球预计有431288例新发肾癌病例，发病率在地理上差异较大，亚洲肾癌患者数量最多，占全球36.6%[1]。SEER数据显示约1/4的患者存活时间<5年, 局限性肿瘤、区域淋巴结转移和远处转移的5年相对生存率分别为92.6%、70.4%和13.0%[2]，说明晚期肾癌仍有很多未被解决的难题。
国内外指南中，晚期肾癌一线标准治疗均以靶免联合为主[3-4]。多项3期研究、多种联合方案在一线取得阳性结果，包括KEYNOTE-426、CheckMate-214、CLEAR和CheckMate9ER研究[5]。靶免联合治疗重塑了晚期RCC的治疗格局，但仍有许多问题尚需解决。首先，患者后线治疗选择有限，缺乏高等级证据。不同的序贯顺序孰优孰劣仍需进一步探索。其次，一线治疗证据虽多，如何结合患者临床特征、危险分层以及生物标志物表达等选择适宜的、个体化治疗方案，仍不明确。最后，新的治疗靶点或作用机制的尝试仍在进行，需要更多的临床前以及临床数据来支持后续的应用[6]。
2023ESMO肾癌重磅研究集中在晚期肾癌，本期泌见ESMO将聚焦创新治疗及免疫治疗研究进展。
创新治疗进展
CONTACT-03研究表明在既往 ICI 治疗期间或治疗后进展的 RCC 患者中，在卡博替尼基础上加用阿替利珠单抗未改善临床结局，并导致毒性增加。2023ESMO为IO进展后的晚期RCC患者提供循证证据。[15] LITESPARK-003 队列2在既往接受过免疫治疗的晚期RCC患者中评估Belzutifan+卡博替尼治疗的疗效和安全性；LITESPARK-005评估了Belzutifan对比依维莫司在晚期RCC后线的疗效和安全性。
I期LITESPARK-001研究已证实Belzutifan在既往接受过治疗的晚期RCC患者中具有疗效，评估了20-240mg的日剂量， Belzutifan 的最大耐受剂量未达到，120mg剂量被选为II期推荐剂量。LITESPARK-013旨在评估Belzutifan 120mg及200mg单药在后线治疗accRCC的疗效和安全性。
摘要LBA87- LITESPARK-003：Belzutifan联合卡博替尼治疗晚期ccRCC的2期研究
Phase II LITESPARK-003 study of belzutifan in combination with cabozantinib for advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) [9]
本研究为一项探索Belzutifan联合卡博替尼在晚期ccRCC抗肿瘤活性和安全性的2期研究。本次ESMO大会上，LITESPARK-003研究更新队列1和队列2的进一步随访的疗效与安全性数据。
符合条件的患者均为晚期 ccRCC，ECOG PS 为 0 或 1。队列 1 包括既往未接受过系统性治疗的晚期 RCC患者。队列 2 包括既往接受过免疫疗法和 2 种晚期 RCC 系统疗法的患者。所有患者接受口服Belzutifan120mg和口服卡博替尼 60 mg，每天一次。主要终点为研究者依据RECIST v1.1评估的 ORR。次要终点包括DOR、PFS、OS和安全性。
结果：
LITESPARK-003 队列1入组50例患者，中位随访24.3个月；队列2入组52例患者，中位随访39.8个月。两个队列中IMDC中高危患者比例分别为44%、79%。
队列1显示Belzutifan+卡博替尼的整体ORR 70%，IMDC低危患者ORR 79%， IMDC中高危患者ORR 59%；队列2显示Belzutifan+卡博替尼整体ORR 31%，IMDC低危患者ORR 27%， IMDC中高危患者ORR 32%。
队列1：Belzutifan+卡博替尼一线治疗accRCC中位PFS达30.3个月；队列2：Belzutifan+卡博替尼后线治疗accRCC中位PFS达13.8个月。
队列1：Belzutifan+卡博替尼一线治疗accRCC中位OS尚未达到；队列2：Belzutifan+卡博替尼后线治疗accRCC中位OS为26.7个月。
Belzutifan+卡博替尼的安全性特征与各单药一致，最为常见的AE为贫血、腹泻、乏力；3级以上AE中，高血压、乏力、贫血和掌跖红斑症发生率较高。
摘要LBA88-LITESPARK-005：Belzutifan对比依维莫司在经治、晚期ccRCC的3期研究
Belzutifan versus everolimus in participants (pts) with previously treated advanced clear cellrenal cell carcinoma (ccRCC): randomized open-label phase 3 LITESPARK-005 study[10]
本研究（NCT04195750）是一项随机对照的3期研究，旨在比较Belzutifan和依维莫司在既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和/或TKI的晚期ccRCC患者疗效和安全性。本次ESMO大会上，LITESPARK-005研究首次披露其疗效和安全性数据。
年龄≥18 岁、KPS 为 70% 的晚期 ccRCC 患者（既往接受过 1-3 次包括抗 PD-[L]1单抗 和 VEGF-TKI 在内的系统性治疗）按 1:1 随机分配到Belzutifan 120mg QD 或依维莫司 10mg QD，直至病情进展或出现不可接受的毒性。
双主要终点是根据 RECIST 1.1 经BICR评估的 PFS 和 OS。次要终点包括BICR评估的ORR (关键次要终点）、安全性和经FKSI-DRS 确定的恶化时间 (TTD)。
结果：
研究纳入IMDC所有风险人群，且多为既往接受过2线或3线治疗的患者。
主要终点BICR评估的PFS显示第一次期中分析（IA1）：Belzutifan组中位PFS 5.6个月，依维莫司组中位PFS 5.6个月，HR 0.75，P<0.001；第二次期中分析（IA2）：Belzutifan组中位PFS 5.6个月，依维莫司组中位PFS 5.6个月，HR 0.74。在IMDC各风险亚组中，且无论既往治疗情况如何，Belzutifan均可改善PFS。
主要终点OS显示第二次期中分析Belzutifan治疗组的OS达21.4个月。
Belzutifan组ORR达21.9%，依维莫司组为3.5%； Belzutifan组中位DOR 19.5个月，依维莫司组中位DOR 13.7个月。
Belzutifan安全性特征与已知的安全谱一致；Belzutifan组治疗相关≥3级AE发生率为38.7%，依维莫司组为39.4%；3-4级AE中，贫血、缺氧和乏力发生率较高。
摘要1881O- LITESPARK-013：探索两种剂量的Belzutifan治疗晚期RCC的安全性和疗效的随机2期研究
Safety and efficacy of two doses of belzutifan in patients (pts) with advanced RCC: Results of the randomized phase II LITESPARK-013 study[11]
Belzutifan治疗ccRCC的1期LITESPARK-001研究中，240mg QD的剂量未达到最大耐受剂量，基于PD、PK和安全性，2期推荐剂量为120mg QD[7]。2期LITESPARK-013研究旨在探索200mg QD的Belzutifan能否兼具疗效和安全性（NCT04489771）。本次ESMO大会上，LITESPARK-013报告更高剂量的Belzutifan能否提升疗效且具有可接受的安全性。
纳入具有RECIST v1.1 可测量疾病，曾接受过≤3次系统治疗，既往只接受过1种PD-1/PD-L1治疗，且在使用抗PD-1/L1药物期间或之后出现疾病进展的患者，按 1:1 随机分配至belzutifan 120 mg或 200 mg QD。根据 IMDC 风险评分（0 vs 1-2 vs 3-6）和既往接受过晚期 ccRCC TKI 治疗的人数（0 vs 1 vs 2-3）进行分层。主要终点根据 RECIST v1.1通过BICR确定 ORR。次要终点包括DOR、PFS、OS、安全性和PK数据。
结果：
两个剂量组患者基线均衡，大部分为IMDC中高危患者。
200mg与120mg剂量组的ORR相当，且在各亚组中也接近；200mg剂量组的ORR为23.1%，120mg剂量组的ORR为23.7%。
200mg与120mg剂量组的DOR相当，200mg剂量组的DOR为16.1个月，120mg剂量组的DOR未达到。
200mg与120mg剂量组的PFS和OS均接近；200mg剂量组的中位PFS为9.1个月，120mg剂量组的中位PFS为7.3个月；200mg剂量组和120mg剂量组的中位OS均未达到。
Belzutifan安全性特征与已知的安全性一致；120mg 剂量组中发生剂量调整和治疗中断的比例更低，且120mg 剂量组发生率≥5%的治疗相关AE的比例更低。
免疫治疗进展
摘要1882O- RENOTORCH： 特瑞普利单抗联合阿昔替尼 vs. 舒尼替尼一线治疗晚期RCC的随机、开放标签3期研究
RENOTORCH: Toripalimab combined with axitinib versus sunitinib in first-line treatment of advanced renal-cell carcinoma (RCC) - A randomized, open-label, phase III study[12]
结果：
特瑞普利单抗联合阿昔替尼显著延长经BICR评估的PFS；特瑞普利单抗联合阿昔替尼组中位PFS为18.0个月，舒尼替尼组的中位PFS为9.8个月，HR 0.65，P=0.0028；各个亚组中特瑞普利单抗联合阿昔替尼相较舒尼替尼均显示出获益趋势；且特瑞普利单抗联合阿昔替尼显著延长经研究者评估的PFS。
特瑞普利单抗联合阿昔替尼显著延长经BICR评估的ORR，两组的ORR为56.7% vs. 30.8%，P<0.0001。
特瑞普利单抗联合阿昔替尼组尚未达到中位总生存期，舒尼替尼组为26.8个月（HR=0.61[95%CI:0.40-0.92]，P=0.0186）
特瑞普利单抗联合阿昔替尼的安全性特征与各单药一致。两组之间≥3级不良事件（AE）（71.2%vs 67.1%）、导致停药的AE（14.4%vs 8.1%）和致命AE（1.0%vs 1.0%）的发生率相似。
1903P-CLEAR研究事后分析结果：仑伐替尼+帕博利珠单抗与舒尼替尼一线治疗晚期RCC的基于基线转移灶的肿瘤应答情况
Tumor response by baseline metastases in patients (pts) with renal cell carcinoma (RCC) treated with lenvatinib (L) plus pembrolizumab (P) vs sunitinib (S): Post hoc analysis of the CLEAR trial. [13]
3期研究CLEAR初步分析显示，与舒尼替尼相比，仑伐替尼+帕博利珠单抗一线治疗aRCC可显著改善PFS、OS和ORR (Motzer 2021.NEJM)。本次ESMO更新CLEAR研究事后分析结果，基于基线转移灶的肿瘤应答情况。
这项事后分析检查了L+P（n=355）组与S（n=357）组不同基线转移灶的应答情况。根据基线转移特征（转移部位[肺、淋巴结、骨、肝、脑]、转移部位数[1vs≥2]和靶病变直径总和[≥60mm vs<60mm]），通过RECIST v1.1的独立影像学检查（IIR）分析客观有效率（ORR）、完全缓解率（CR）、部分缓解率（PR）和无进展生存期（PFS）。
基线情况：
经独立影像学检查（IIR）发现基线时最常见的转移部位为肺（L+P:71.0%；S:63.9%）；两组中分别有22.5%和24.9%的患者有骨转移，两组中分别有65.1%和66.1%的患者有≥2个转移部位。
结果
无论基线转移特征如何（转移部位[肺、淋巴结、骨、肝、脑]、转移部位数[1vs≥2]和靶病变直径总和[≥60mm vs<60mm]），仑伐替尼+帕博利珠单抗均具有更长的中位PFS获益。
无论基线转移特征如何（转移部位[肺、淋巴结、骨、肝、脑]、转移部位数[1vs≥2]和靶病变直径总和[≥60mm vs<60mm]），仑伐替尼+帕博利珠单抗均具有更高的ORR和更长的中位DOR。
在特定器官部位的目标病变中（肺、淋巴结、骨、肝），观察到仑伐替尼+帕博利珠单抗组的肿瘤缩小的深度和广度在最低点都有所提高。
摘要1884MO- TIDE-A：阿维鲁单抗联合间歇性阿昔替尼一线治疗mRCC患者的2期研究
Phase II study of avelumab (Ave) plus intermittent axitinib (Axi) in previously untreated patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC): The TIDE-A study[14]
靶免联合是mRCC患者一线治疗的标准疗法。与单用TKI相比，联合治疗可显著改善ORR、延长PFS和OS。但联合用药也会造成更多的副作用。TIDE-A是一项2期研究，对于开始治疗后的前36周内肿瘤较基线下降超过30%（即达到部分反应）的患者，采用部分停止TKI的设计（NCT04698213）。本次ESMO大会上，TIDE-A研究公布其疗效和安全性数据。
纳入75例具有可测量疾病且无肝转移的mRCC患者，接受了为期36周的阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗。 在第 36 周时，经RECIST评估为部分应答 (PR) 的患者停用阿昔替尼，继续使用阿维鲁单抗，直至疾病进展 (PD) 或出现不可接受的毒性反应。在PD的情况下，重新启用24周阿昔替尼，并在达到新PR的情况下再次停止使用，同时继续使用阿维鲁单抗。在36周时病情稳定（SD）的患者继续使用该组合，直到PD或出现不可接受的毒性。
主要终点：停用阿昔替尼8周后无进展（FoP）的患者比例（≥48%）。次要终点：中位 PFS、客观反应率 (ORR)和安全性。
结果：
共有75例患者接受治疗，其中29例患者中断阿昔替尼。在最初中断阿昔替尼的22例患者中，有14例患者在中断8周后的疾病未发生进展。在所有中断阿昔替尼的29例患者中，中断8周后的疾病未进展率高达72.4%，远高于预设的48%。
中位PFS为23.8个月；中位OS未达到，18个月的OS率为94%；阿维鲁单抗首次进行维持治疗的中位时长为16周。
在至少接受过一次阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗的79例患者中评估安全性。安全性特征与既往联合用药的安全性一致。中断阿昔替尼后，治疗相关的AE发生率下降。
专家点评：
在肾癌的发生中，HIF1α可能更多地作为肿瘤抑制因子而不是肿瘤促进剂发挥作用，而HIF2α主要促进肿瘤生长和血管生成，HIF-2α的上调是肾细胞癌发生的主要驱动事件，Belzutifan通过抑制HIF-2α而产生抗肿瘤活性。 2023ESMO共接收2项肾癌LBA，均为Belzutifan在晚期ccRCC的研究，提示新的作用机制的创新研发正在推动肾癌治疗领域的进展。Belzutifan单药治疗为晚期肾癌后线提供新作用机制药物治疗选择，Belzutifan联合治疗为1线及后线治疗探索提供更多治疗方案和思考。
特瑞普利单抗联合阿昔替尼在晚期肾癌一线治疗的数据首次披露，这个治疗组合或可成为新的一线治疗选择。在靶免联合治疗中，间歇性使用TKI能否维持疗效并助力不良反应的管理，也是临床实践中关注的问题，值得后续探索与实践。
[1]Bukavina L, et al. Eur Urol. 2022 Nov;82(5):529-542.
[2]https://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html
[3]CSCO 肾癌诊疗指南. 2022.
[4]NCCN.Clinical practice guidelines in oncology: kidney cancer version 4. 2023.
[5]In-Ho Kim, Hyo Jin Lee. (2022). Biomedicines. 2022 Jan 24;10(2):251.
[6]Shah NJ, et al. J Clin Oncol 2023;41(6):Suppl.
[7]Choueiri TK, et al. Nat Med 2021;27(5):802–805.
[8]NCCN.Clinical practice guidelines in oncology: kidney cancer version 4. 2023.
[9]https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.089
[10]https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.090
[11]https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.1111
[12]https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.1112
[13]https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.1133
[14]https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.1114
[15]J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA4500
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到期日期：2024-11-17
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