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NSCLC中MET变异——当前的展望和未来的挑战

2023年11月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向治疗彻底改变了基因驱动阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗并改善了结局，并且越来越多的靶向疗法已经问世。对于MET异常的NSCLC（特别是MET 14号外显子跳跃突变），最近已经批准了几种MET抑制剂治疗，其他多种治疗正在开发中。这篇综述总结了MET作为NSCLC致癌驱动基因的作用，讨论了MET 14号外显子跳跃突变的不同检测以及治疗方法，并对其进行了综述。本文已于2023年4月发表于J Thorac Oncol。

背景

MET异常已被证实在多种致癌过程中，促进肿瘤侵袭、血管生成和转移。在NSCLC中，MET异常的三种主要机制包括MET 14号外显子跳跃（METex14）突变、MET扩增和MET蛋白过表达。随着对MET异常作为获得性耐药主要驱动因素的深入理解，以及新型MET抑制剂的出现，揭示了新的治疗机会。这篇综述总结了现有的数据，并讨论了在NSCLC中快速发展的MET异常领域的未来挑战。

MET 14号外显子跳跃突变介绍

MET 14号外显子编码MET受体的47个氨基酸近膜结构域，这是防止MET信号过度传导的关键调控区域。在METex14突变肿瘤中，14号外显子周围的内含子区域、14号外显子本身内部，或者是14号外显子的基因组完全缺失都会破坏MET基因转录过程中的剪接。该区域的缺失会造成泛素化和受体内化被阻断，影响MET蛋白受体的降解，导致MET介导的信号传导过度活跃，从而导致细胞增殖和肿瘤生长（图1）。

图1. MET 14号外显子跳跃突变致癌机制

约2% ~ 4%的晚期NSCLC携带METex14点突变或缺失，与其他致癌驱动基因相比，METex14突变NSCLC患者往往年龄更大（中位年龄70岁），有更频繁的抽烟史（多达一半的患者是吸烟者）。METex14突变主要发生在腺癌和肺肉瘤样癌NSCLC亚型中，后者的发病率约为20%。
目前用于鉴定METex14突变肿瘤的方法包括DNA二代测序（NGS）平台、Sanger测序和基于RNA的NGS检测，基于RNA的方法可能比基于DNA的方法提供更高的灵敏度，因为基于DNA的方法在捕获METex14突变的广度方面可能有限。随着基于血液的NGS应用越来越多，研究表明，组织活检和液体活检具有高度一致性。更重要的是，METex14突变在循环肿瘤DNA（ctDNA）中较少检出，这可能与肿瘤脱落的依赖性有关。

MET 14号外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗进展

METex14突变使患者对MET TKI敏感，且存在不同类型的MET TKI。分别为：与三磷酸腺苷（ATP）囊袋内激酶活性构象结合的I型MET TKI，包括非选择性Ia型MET TKI（克唑替尼）和选择性Ib型MET TKI（卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼和谷美替尼）；与ATP口袋内激酶的非活性构象结合的II型抑制剂；在ATP囊袋外结合的非ATP竞争性变构抑制剂III型抑制剂。
克唑替尼是第一个报告对METex14突变NSCLC患者有活性的药物，PROFILE 1001试验结果显示，克唑替尼缓解率（RR）为32%，中位缓解持续时间（DoR）为9.1个月。中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，中位总生存期（OS）为20.5个月。选择性MET TKI（卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼和谷美替尼）已在数项单臂II期试验中进行过检验，根据根据药物和治疗线的不同，这些研究报告的RR范围为40.5% ~ 68.3%，中位DoR范围为5.1 ~ 46.4个月，中位PFS范围为5.5 ~ 12.6个月，中位OS范围为10.9 ~ 25.5个月（图3）。

图3. MET TKI对METex14突变NSCLC的疗效

综上所述，以上数据支持将选择性MET TKI用于一线治疗，因为在MET突变的非鳞状NSCLC患者中，一线标准化疗联合免疫治疗的疗效仍未知，且免疫治疗作为单药治疗疗效不佳。由于METex14 NSCLC患者多为老年群体，因此，在这一人群中优先选择有效且可耐受的治疗是有必要的。一项对METex14晚期NSCLC患者多中心回顾性分析表明，个性化治疗与生存率显著改善相关（HR=0.11，95% CI 0.01-0.92，P=0.04），但需要密切监测并妥善处理治疗相关不良事件（TRAE），正如VISION试验结果所示，与年轻患者相比，年龄较大患者（75岁及以上）有较高的≥3级TRAE发生率（33.9% vs 18.5%）。
新型药物在METex14 NSCLC中显示出良好的初步活性。Amivantamab是由抗EGFR/MET双特异性单克隆抗体，具有免疫细胞导向活性。Amivantamab对MET （40 pM）的亲和力高于EGFR （1.4 nM）。在1期CHRYSALIS试验的队列MET-2中，Amivantamab显示出RR为33%（未接受过治疗的患者为57%，既往未接受过MET TKI治疗的患者为47%，既往接受过MET TKI治疗的患者为17%）。中位PFS为6.7个月（未接受过治疗的患者未达到此值，既往未接受过MET TKI治疗的患者和既往接受过MET TKI治疗的患者分别为8.3个月和4.2个月）。所有TRAE均＜3级。尽管有这些有前景的结果和可控的毒性特征，但Amivantamab的最佳治疗顺序仍然未知。正在进行中的II期METalmark试验（NCT05488314）也在探索MET TKI +Amivantamab联合治疗是否安全可行。

结论

最近，MET TKI、双特异性抗体等扩大了MET突变NSCLC的治疗选择。然而，迄今为止，MET TKI仅被批准用于METex14突变NSCLC。随着MET TKI使用的增加，对获得性耐药机制的深入了解将有助于设计合理的联合治疗方案，并指导治疗方案的顺序。

参考文献

Remon J, Hendriks LEL, Mountzios G, García-Campelo R, Saw SPL, Uprety D, Recondo G, Villacampa G, Reck M. MET alterations in NSCLC-Current Perspectives and Future Challenges. J Thorac Oncol. 2023 Apr;18(4):419-435. doi: 10.1016/j.jtho.2022.10.015. Epub 2022 Oct 29. PMID: 36441095.

CN-124370
有效期至：有效期2024-11-7

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普

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